[發明專利]苯甲酸利格列汀晶型及其制備方法

有效

• 申請號: 201610963939.7
• 申請日: 2016-10-28
• 公開（公告）號: CN106543180B
• 公開（公告）日: 2018-03-30
• 發明（設計）人: 葛書旺;張林林;王足兵;李勤;吳晶;吳艦;柴雨柱;林峰;王華萍;徐丹;朱春霞;田舟山
• 申請（專利權）人: 南京正大天晴制藥有限公司
• 主分類號: C07D473/04
• 分類號: C07D473/04;C07C63/06;C07C51/43
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技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及苯甲酸利格列汀三水合物晶型及其制備方法。

背景技術

利格列汀是由勃林格殷格翰開發的降糖藥物DPPIV抑制劑，2011年5月在美國上市。其能夠升高活性腸促胰島素濃度，以葡萄糖依賴性的方式刺激胰島素釋放，降低循環中的胰高血糖素水平。結構式如下：

專利WO2007128721公開了利格列汀的五種晶型A、B、C、D、E。WO2010072776公開了利格列汀的有機鹽形式，其中包括苯甲酸鹽，并公開了苯甲酸鹽的X射線粉末衍射數據和圖譜。WO2012152837公開了苯甲酸利格列汀的晶型II，其具有較WO2010072776記載的苯甲酸利格列汀(晶型I)更不易吸濕的特點，并且在高的相對濕度條件下更穩定，晶型II從大約3-90％的相對濕度吸取大約2w％的水，而晶型I在該條件下大約吸取9.5w％的水。

藥品是關系到廣大人民群眾生命安危與健康的特殊商品，考慮到儲存、服用與攜帶的方便及制造成本等諸多因素，大部分藥物都設計成固體劑型，而在藥物的各種固體形態中，晶型藥物由于穩定性、重現性及操作性等方面的優勢而被優先選用。化合物的晶型形式可以影響藥物制劑的穩定性、水溶性、存儲穩定性、制劑容易性等。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種適合藥用的苯甲酸利格列汀的新晶型，在下文稱作晶型III，晶型III為三水合物。

本發明提供的苯甲酸利格列汀三水合物晶型，其X射線粉末衍射圖在2θ值為9.5±0.2°、12.0±0.2°、12.5±0.2°、15.8±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°、18.5±0.2°、19.0±0.2°、23.5±0.2°、24.8±0.2°處具有特征峰。優選地，2θ值在9.5±0.2°、10.5±0.2°、12.0±0.2°、12.5±0.2°、13.0±0.2°、14.0±0.2°、15.0±0.2°、15.8±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°、18.5±0.2°、19.0±0.2°、19.5±0.2°、21.5±0.2°、22.0±0.2°、23.5±0.2°、24.8±0.2°、25.5±0.2°、26.0±0.2°、27.0±0.2°、30.0±0.2°處有特征峰。更優選地，XRPD圖譜見圖1。

本發明提供的晶型III其差示掃描量熱(DSC)曲線在48.2℃、54.7℃、158.5℃處有吸熱峰，在48.2℃、54.7℃時失去溶劑水分子，158.5℃為溶化峰。DSC圖譜見圖2。

本發明提供的晶型III其熱重(TG)曲線在加熱至130℃時，具有8.771％的失重，由熱重數據分析得一分子苯甲酸利格列汀含有3個水分子。熱重分析圖如圖3所示。

本發明的晶型III為菱形結晶，具有良好的流動性，非常適合制劑中使用。

進一步，本發明還提供了苯甲酸利格列汀三水合物的單晶，將晶型III的單個晶體接受單晶X射線衍射分析，X單晶衍射圖譜如圖4，其為單斜晶系，軸長晶面夾角α＝90°，β＝109.13°，γ＝90°。

另一方面，本發明還提供了晶型III的制備方法，包括以下步驟：將苯甲酸利格列汀溶解于水和有機溶劑的混合體系中，任選地過濾溶液，室溫下緩慢揮發得到晶體，分離，干燥即得。其中，水和有機溶劑的體積比為1：3～1：20，有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷或任意二者的混合物，優選甲醇。

令人吃驚地，水和有機溶劑的體積比對晶型III的制備是至關重要的，發明人考察了不同的比例，結果見下表：

本發明的有益效果：本發明的晶型III令人驚訝地表現出比WO2012152837公開的晶型II更低的吸濕性，在藥物加工過程如濕法制粒下晶型III比晶型II更不易結塊，更易操作；而且晶型III還呈現出強的光穩定性，避免利格列汀在光照條件下發生降解，有利于原料藥或者制劑的儲存；同時，在體外溶出度試驗中，晶型III還表現出了優良的溶出效果。

附圖說明

圖1為苯甲酸利格列汀三水合物晶型的XRPD圖譜

圖2為苯甲酸利格列汀三水合物晶型的DSC圖譜

圖3為苯甲酸利格列汀三水合物晶型的TGA圖譜

圖4為苯甲酸利格列汀三水合物晶型的單晶空間結構圖

具體實施方式

下面結合具體實施例進一步說明本發明的技術方案，但并不限定本發明。

原料苯甲酸利格列汀可以使用WO2010072776中的方法制備。