[發明專利]含有前列腺素的脂肪乳劑

在審

• 申請號: 201610944153.0
• 申請日: 2012-03-28
• 公開（公告）號: CN107049941A
• 公開（公告）日: 2017-08-18
• 發明（設計）人: 辻畑茂朝;谷坂浩輝;永田幸三;泉泰之
• 申請（專利權）人: 富士膠片株式會社
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K47/24;A61K31/5575
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司72002
• 代理人: 白麗,陳建全

本申請是申請日為2012年3月28日、發明名稱為“含有前列腺素的脂肪乳劑”的中國申請號為201280015805.2的分案申請。

技術領域

本發明涉及可通過靜脈注射給藥的含有前列腺素的脂肪乳劑、包含所述含有前列腺素的脂肪乳劑的注射劑、以及制備載藥注射器制劑(pre-filled syringe preparation)的方法。本發明還涉及制備所述注射劑的方法。

背景技術

以一種前列腺素E1(PGE₁)制劑的形式研發用于靜脈注射的脂肪乳劑，并且以“Liple Injection”(Mitsubishi Tanabe Pharma Corp.)、“Palux inj.”(Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd.)等名稱在市場上銷售所述脂肪乳劑。

然而，由于作為活性成分的前列腺素E1容易分解，因此將所述前列腺素E1脂肪乳劑貯存于5℃或更低的避光環境中是必要的，并且其法律規定的有效期為1年，這比普通制劑的有效期短。這樣的制劑導致了在配送階段和臨床領域中藥品管理費用的增加。因此迫切期望開發具有長有效期的制劑。

為了增強所述前列腺素E1的穩定性，目前已經進行了多種研究。

例如，人們發現通過使用經純化的磷脂(參見專利文獻1)、通過實質上不摻入高級脂肪酸(參見專利文獻2)等來提高前列腺素的穩定性。然而，上述文獻中描述的方法不被認為在提高前列腺素的穩定性上帶來足夠的效果，并且一些例子中的脂肪乳劑甚至具有降低的乳劑穩定性。因此需要延長制劑的有效期。

在專利文獻3中，報道了在特定的乳化劑/油比率下前列腺素的穩定性提高。

同時，由于含有前列腺素E1的脂肪乳劑具有乳白色的外觀，因此難以發現雜質的夾雜(發生于安瓿開口上)、微生物的污染或出現在貯藏時生成的粗顆粒。因此，那些脂肪乳劑被認為是在臨床領域中極難管理的制劑。

專利文獻3中描述的方法的確產生了提高前列腺素的穩定性的效果。然而，人們發現由于過量存在的卵磷脂被水解，因此提高長期貯藏性的效果是不足的。同時，已知檸檬酸和特定的氨基酸為脂肪乳劑的穩定劑(專利文獻4)。然而，盡管已知這些穩定劑具有抑制脂肪乳劑變色的作用，但還未確定這些穩定劑具有使裝在密封容器中的藥物穩定的作用。特別地，由于pH已被調節至6.5-7.5，因此所述穩定劑在這樣的pH下不能抑制前列腺素的分解。此外，由于檸檬酸容易導致破乳，因此就實現乳劑穩定性而言，藥物必須在pH超過6.0的條件下乳化。

然而，已知隨著pH增大超過6.0，前列腺素的穩定性快速降低。用專利文獻4所述的方法難以獲得具有高貯藏穩定性的脂肪乳劑。

在這種情況下，需要開發在活性成分(前列腺素)的穩定性、乳劑穩定性和透明度方面優異的含有前列腺素的脂肪乳劑。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1：JP-B-8-18989

專利文獻2：JP-A-4-338333

專利文獻3：國際公開WO 2009/93650

專利文獻4：JP-A-8-81360

發明內容

本發明要解決的技術問題

盡管專利文獻3中描述的方法的確產生了提高前列腺素穩定性的效果，但發現由于過量存在的卵磷脂被水解，因此提高長期貯藏性的效果是不足的。同時還發現在所添加的卵磷脂的量較小的情況下，大部分的前列腺素以游離態形式存在于水相中，因此未充分實現藥效。

本發明的第一方面的第一目的是提高前列腺素的穩定性并且提供具有優異的乳劑穩定性和長貯存期的脂肪乳劑。第二目的是提供具有高透明度的脂肪乳劑。第三目的是提供各自含有或包含含有前列腺素的脂肪乳劑的注射劑和載藥注射器，并且提供制備可被容易滅菌的注射劑的方法。

本發明的第二方面的第一目的是提高前列腺素的穩定性并且提供具有優異的乳劑穩定性和長貯存期的脂肪乳劑。第二目的是提供具有高透明度的脂肪乳劑并且提供表現出高藥效的脂肪乳劑。第三目的是提供包含含有前列腺素的脂肪乳劑的注射劑，并且提供制備可被容易滅菌的注射劑的方法。

解決所述問題的手段

本發明包括以下方面。

[1]含有前列腺素的脂肪乳劑，所述脂肪乳劑為包含以下成分的脂肪乳劑：

前列腺素化合物，

油成分，

卵磷脂，

pKa為4.0至6.0并且具有可解離基團的水溶性酸或其鹽，和

水，