[發明專利]一種取代的喹啉化合物的晶型及其藥物組合物和用途

在審

• 申請號: 201610942575.4
• 申請日: 2016-11-01
• 公開（公告）號: CN106632254A
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發明（設計）人: 習寧;孫明明
• 申請（專利權）人: 廣東東陽光藥業有限公司;加拓科學公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/4709;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京清亦華知識產權代理事務所(普通合伙)11201
• 代理人: 李志東

本發明涉及N?(3?氟?4?((7?(2?羥基?2?甲基丙氧基)喹啉?4?基)氧基)苯基)?1,5?二甲基?3?氧代?2?苯基?2,3?二氫?1H?吡唑?4?甲酰胺對甲苯磺酸鹽的晶型A、所述晶型A的制備方法、包含所述晶型A的藥物組合物，以及所述晶型A及其藥物組合物在制備抗增殖疾病的藥物中的用途。

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，具體地，本發明涉及N-(3-氟-4-((7-(2-羥基-2-甲基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-甲酰胺的對甲苯磺酸鹽的晶型，所述晶型的制備方法，包含所述晶型的藥物組合物，以及所述晶型及其藥物組合物在制備抗增殖疾病的藥物中的用途。

背景技術

傳統上，在癌癥治療中利用的一種機制是調節蛋白激酶活性，因為大多數腫瘤細胞的異常增殖與蛋白激酶活化異常的信號轉導相關。其中，甲狀腺癌、胃癌、頭頸癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌和結腸直腸癌以及腦瘤細胞的異常增殖與蛋白激酶活化異常的信號轉導特別相關。

蛋白激酶可分為受體型和非受體型。受體型酪氨酸激酶包含大量具有不同生物活性的跨膜受體。關于受體型酪氨酸激酶的詳細討論，參見“Structural biology ofprotein tyrosine kinases”,Cell.Mol.Life Sci.,2006(63),2608–2625。由于蛋白激酶及其配體在各種各樣的細胞活動中起關鍵作用，因此，蛋白激酶酶活性的調節異常(dysregulation)可導致細胞性質的改變，如與癌癥相關的不受控細胞生長。因此，蛋白激酶是小分子藥物研發中引人注目的靶標。特別吸引人的與抗血管生成和抗增殖活性相關的小分子調節的靶標包括受體型酪氨酸激酶VEGFR、Flt3、c-Met、Axl和Mer或其他。

血管生成是從預存血脈形成新的毛細血管的過程，這對于女性/雌性動物生殖循環系統中胚胎的器官發育起著關鍵性的作用，同時也對炎性疾病和創傷的愈合起著很重要的作用。眾所周知，某些疾病與失控的血管生成有關，例如眼新血管形成，視網膜病(包括糖尿病性視網膜病)，與年齡有關的黃斑變性，纖維化，牛皮癬，成血管細胞瘤，血管瘤，動脈硬化，炎性疾病，例如類風濕性或風濕性炎性疾病，特別是關節炎(類風濕性關節炎)，或者其它慢性炎癥，例如慢性哮喘，動脈或移植后動脈粥樣硬化，子宮內膜異位和增生性疾病，例如通常所述的實體腫瘤和液體腫瘤(例如白血病)。實體腫瘤，特別依賴于血管生成來給其供給營養、養分及廢物處理。另外，血管生成同樣會促進細胞或其他位置轉移腫瘤的生長。

新的血管生成是一個高度復雜且高度協調的過程，其要求有大量的生長因子刺激，但血管內皮生長因子(VEGFR)信號響應通常在生理學和病理學血管生成中代表關鍵性的限速階段。VEGF結合并活化受體型酪氨酸激酶VEGFR。已經被人類確認的VEGFR亞型有三種：VEGFR-1(Flt-1)，VEGFR-2(KDR/Flk-1)和VEGFR-3(Flt-4)。VEGFR-2介導的VEGF的主要細胞應答包括有絲分裂和血管生成。。VEGFR-1的表達受缺氧環境的正向調節，其機理與VEGF受HIF-1調節類似；它的功能基于細胞的類型和發展階段而變化。(Stuttfeld E,Ballmer-Hofer K(2009).Structure and function of VEGF receptors.IUBMB Life61(9)：915–22.)