[發明專利]激肽釋放酶7小分子抑制劑及其制備方法、用途

有效

• 申請號: 201610936016.2
• 申請日: 2016-11-01
• 公開（公告）號: CN106518868B
• 公開（公告）日: 2018-02-23
• 發明（設計）人: 王芳宇;譚瀟;王德平;嚴加林;何麗芳;周冬升;李玉林
• 申請（專利權）人: 衡陽師范學院
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/437;A61P17/00
• 代理公司: 北京風雅頌專利代理有限公司11403
• 代理人: 李弘

1.一種激肽釋放酶7小分子抑制劑，其特征在于，該小分子抑制劑的結構如式(Ⅰ)所示：

2.一種如權利要求1所述的激肽釋放酶7小分子抑制劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

步驟1)化合物(Ⅱ)溶解于H₂SO₄中，滴加H₂SO₄與HNO₃形成的混酸，控溫30℃以下，反應4-6小時，得化合物(Ⅲ)，倒入冰水中，過濾得化合物(Ⅲ)粗品，過柱分離得化合物(Ⅲ)；

步驟2)向反應瓶中加入水，鐵粉，HCl溶液，控溫80-100℃，分批加入化合物(Ⅲ)，反應2-3小時，以碳酸鈉中和，過柱分離得化合物(Ⅳ)；

步驟3)向反應瓶中加入化合物(Ⅳ)、乙醚、三乙胺，再滴加丁二酰氯，室溫反應1-3小時，過柱分離得化合物(Ⅴ)；

步驟4)向反應瓶中加入化合物(Ⅴ)，四氫呋喃，在0℃下加入硼氫化鈉，加畢，室溫下反應4-5小時，過柱分離得化合物(Ⅵ)；

步驟5)向反應瓶中加入化合物(Ⅵ)和磷酸，在140-180℃反應1-3小時，加入氫氧化鈉溶液游離出化合物(Ⅶ)，過柱分離得化合物(Ⅶ)；

步驟6)中間體化合物(Ⅷ)的合成：向反應瓶中加入2,4-二甲基苯胺、乙醚、三乙胺，再滴加4-氯代丁酰氯，室溫反應1-3小時，過柱分離得化合物(Ⅷ)；

步驟7)反應瓶中加入化合物(Ⅶ)、化合物(Ⅷ)、甲苯、碳酸鉀，回流反應3-4小時，過柱分離得化合物(I)；

3.根據權利要求2所述的激肽釋放酶7小分子抑制劑的制備方法，其特征在于，在步驟1)中，所述的混酸中H₂SO₄與HNO₃的摩爾比為1:1。

4.根據權利要求2所述的激肽釋放酶7小分子抑制劑的制備方法，其特征在于，在步驟2)中，所述水、鐵粉、HCl的摩爾比為20～30:2～5:0.1～0.5，其中，所述水不含鹽酸中的水，所述HCl為折100％的HCl；步驟3)中，所述化合物(Ⅳ)、乙醚、三乙胺、丁二酰氯的摩爾比為0.5～2:3～6:1.5～3.5:0.5～2。

5.根據權利要求2所述的激肽釋放酶7小分子抑制劑的制備方法，其特征在于，在步驟4)中，所述化合物(Ⅴ)、硼氫化鈉、四氫呋喃的摩爾比為1:0.1～1.0:50～300，過柱分離得化合物(Ⅵ)；在步驟5)中，所述化合物(Ⅵ)、磷酸的摩爾比是0.5～2:1～3，其中，所述磷酸為折100％的磷酸。

6.根據權利要求2所述的激肽釋放酶7小分子抑制劑的制備方法，其特征在于，在步驟6)中，2,4-二甲基苯胺、乙醚、三乙胺、4-氯代丁酰氯的摩爾比為0.5～2:3～5:1～3:0.5～2。

7.根據權利要求2所述的激肽釋放酶7小分子抑制劑的制備方法，其特征在于，在步驟7)中，所述化合物(Ⅶ)、化合物(Ⅷ)、碳酸鉀、甲苯的摩爾比為0.5～2:1～1.5:0.5～2:8～12。

8.一種如權利要求1所述的激肽釋放酶7小分子抑制劑的應用，其特征在于，將所述激肽釋放酶7小分子抑制劑用于制備治療特應性皮炎的藥物。

9.一種治療特應性皮炎的藥物組合物，其特征在于，其中含有權利要求1所述的激肽釋放酶7小分子抑制劑作為有效成分。

10.根據權利要求9所述的治療特應性皮炎的藥物組合物，其特征在于，其中藥物組合物為外用膏劑或外用噴霧制劑。