[發(fā)明專利]一種取代的喹啉化合物的晶型及其藥物組合物和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610934836.8
• 申請日: 2016-11-01
• 公開（公告）號: CN106632253B
• 公開（公告）日: 2019-03-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 習(xí)寧;孫明明
• 申請（專利權(quán)）人: 廣東東陽光藥業(yè)有限公司;加拓科學(xué)公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/4709;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地，涉及N-(3-氟-4-((7-(2-羥基-2-甲基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-甲酰胺對甲苯磺酸鹽的晶型，所述晶型的制備方法，所述晶型的藥物組合物，以及所述晶型或其藥物組合物在制備抗增殖藥物中的用途。

發(fā)明背景

傳統(tǒng)上，癌癥治療的顯著改進(jìn)與通過新機(jī)制起作用的治療劑的識別有關(guān)。可在癌癥治療中利用的一種機(jī)制是調(diào)節(jié)蛋白激酶活性，因為經(jīng)由蛋白激酶活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是腫瘤細(xì)胞的很多特征的原因。蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和，例如甲狀腺癌、胃癌、頭頸癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌和結(jié)腸直腸癌以及腦瘤細(xì)胞的生長和增殖特別相關(guān)。

蛋白激酶可分為受體型和非受體型。受體型酪氨酸激酶包含大量具有不同生物活性的跨膜受體。關(guān)于受體型酪氨酸激酶的詳細(xì)討論，參見“Structural biology of protein tyrosine kinases”,Cell.Mol.Life Sci.,2006(63),2608–2625。由于蛋白激酶及其配體在各種各樣的細(xì)胞活動中起關(guān)鍵作用，因此，蛋白激酶酶活性的調(diào)節(jié)異常(dysregulation)可導(dǎo)致細(xì)胞性質(zhì)的改變，如與癌癥相關(guān)的不受控細(xì)胞生長。因此，蛋白激酶是小分子藥物研發(fā)中引人注目的靶標(biāo)。特別吸引人的與抗血管生成和抗增殖活性相關(guān)的小分子調(diào)節(jié)的靶標(biāo)包括受體型酪氨酸激酶VEGFR、Flt3、c-Met、Axl和Mer或其他。

血管生成是從預(yù)存血脈形成新的毛細(xì)血管的過程，這對于女性/雌性動物生殖循環(huán)系統(tǒng)中胚胎的器官發(fā)育起著關(guān)鍵性的作用，同時也對炎性疾病和創(chuàng)傷的愈合也起著很重要的作用。眾所周知，某些疾病與失控的血管生成有關(guān)，例如眼新血管形成，視網(wǎng)膜病(包括糖尿病性視網(wǎng)膜病)，與年齡有關(guān)的黃斑變性，纖維化，牛皮癬，成血管細(xì)胞瘤，血管瘤，動脈硬化，炎性疾病，例如類風(fēng)濕性或風(fēng)濕性炎性疾病，特別是關(guān)節(jié)炎(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)，或者其它慢性炎癥，例如慢性哮喘，動脈或移植后動脈粥樣硬化，子宮內(nèi)膜異位和增生性疾病，例如通常所述的實體腫瘤和液體腫瘤(例如白血病)。實體腫瘤，特別依賴于血管生成來給其供給營養(yǎng)、養(yǎng)分及廢物處理。另外，血管生成同樣會促進(jìn)細(xì)胞或其他位置轉(zhuǎn)移腫瘤的生長。

新的血管生成是一個高度復(fù)雜且高度協(xié)調(diào)的過程，其要求有大量的生長因子刺激，但血管內(nèi)皮生長因子(VEGFR)信號響應(yīng)通常在生理學(xué)和病理學(xué)血管生成中代表關(guān)鍵性的限速階段。VEGF結(jié)合并活化受體型酪氨酸激酶。已經(jīng)被人類確認(rèn)的VEGFR亞型有三種：VEGFR-1(Flt-1)，VEGFR-2(KDR/Flk-1)和VEGFR-3(Flt-4)。VEGFR-2介導(dǎo)VEGF的主要細(xì)胞應(yīng)答，尤其是有絲分裂和血管生成。VEGFR-1調(diào)節(jié)VEGFR-2信號傳導(dǎo)或是作為虛擬/誘捕受體隔離VEGF與VEGFR-2。VEGFR-1的表達(dá)受缺氧正向調(diào)節(jié)，其機(jī)理與VEGF受HIF-1調(diào)節(jié)類似；它的功能基于細(xì)胞的類型和發(fā)展階段而變化。(Stuttfeld E,Ballmer-Hofer K(September 2009)."Structure and function of VEGF receptors".IUBMB Life 61(9):915–22.)。

VEGFR-2是主要介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞(EC)的有絲分裂和存活，同時保持血管生成和微血管的滲透性。因此，直接抑制激酶VEGFR-2的活性將會減少血管生成和腫瘤的生長，并且抑制VEGFR-2靶向作用于遺傳學(xué)上較穩(wěn)定的宿主上皮細(xì)胞的活性，而非抑制易變的腫瘤組織，將會減少耐藥性發(fā)展的幾率。一些藥物靶向作用于VEGFR信號響應(yīng)，無論是單獨(dú)給藥，抑或與其它化學(xué)治療藥物聯(lián)用，均對晚期惡性腫瘤患者有效(“VEGF-targeted therapy:mechanisms of anti-tumor activity.”Nature Reviews Cancer,2008,8,579；“Molecular basis for sunitinib efficacy and future clinical development.”Nature Reviews Drug Discovery,2007,6,734；“Angiogenesis:an organizing principle for drug discovery”Nature Reviews Drug Discovery,2007,6,273)。