[發明專利]靶向BCMA的嵌合抗原受體及其用途

有效

• 申請號: 201610932365.7
• 申請日: 2016-11-01
• 公開（公告）號: CN108018299B
• 公開（公告）日: 2020-03-17
• 發明（設計）人: 黃飛;金濤;王海鷹;何鳳;史子嘯
• 申請（專利權）人: 上海恒潤達生生物科技有限公司
• 主分類號: C12N15/62
• 分類號: C12N15/62;C07K19/00;C12N15/867;C12N7/01;C12N5/10;A61K35/17;A61K39/00;A61P35/00
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 韋東

本發明涉及靶向BCMA的嵌合抗原受體及其用途。具體而言，本發明提供一種多核苷酸序列，選自：（1）含有依次連接的抗BCMA單鏈抗體的編碼序列、人CD8α鉸鏈區的編碼序列、人CD8跨膜區的編碼序列、人41BB胞內區的編碼序列、人CD3ζ胞內區的編碼序列和任選的EGFR的含胞外結構域III和胞外結構域IV的片段的編碼序列的多核苷酸序列；和（2）（1）所述多核苷酸序列的互補序列。本發明還提供相關的融合蛋白、含所述編碼序列的載體，以及所述融合蛋白、編碼序列、載體的用途。

技術領域

本發明屬于嵌合抗原受體領域，具體涉及靶向BCMA的嵌合抗原受體及其用途。

背景技術

多發性骨髓瘤是一種惡性漿細胞疾病，表現為骨髓漿細胞惡性克隆性增生，分泌單克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白)，導致骨骼、腎臟等相關靶器官或組織損傷，常見臨床表現為骨痛、貧血、腎功能不全、感染等[Multiple myeloma.N Engl J Med,2011.364(11):p.1046-60.]。目前多發性骨髓瘤為血液系統第二大惡性腫瘤，占血液系統惡性腫瘤的10％，多發病于男性，其發病率隨著年齡的增長逐年增高，近幾年更是有年輕化的趨勢[Siegel,R.,et al.,Cancer statistics,2014.CA Cancer J Clin,2014.64(1):p.9-29.]。

B細胞成熟抗原(B-cell maturation antigen，BCMA)，又稱CD269，由184個氨基酸殘基組成，其胞內區含80個氨基酸殘基，胞外區序列很短，只有一個糖類識別結構域為B細胞表面分子。BCMA屬于缺少信號肽的I型跨膜信號蛋白，是腫瘤壞死因子受體家族(TNFR)一員，它可分別與B細胞激活因子BAFF或增殖誘導配體(a proliferation induced ligand，APRIL)兩種配體相結合[Tumor necrosis factor family ligand-receptorbinding.Curr Opin Struct Biol,2004.14(2):p.154-60.]。在正常組織中，BCMA表達于成熟B細胞和漿細胞表面，BCMA基因剔除小鼠免疫系統表現正常，有正常的脾結構，B淋巴細胞的發育正常，但漿細胞數量明顯減少，證明BCMA在維持漿細胞的存活中起了重要的作用，其機制主要包括BCMA與BAFF蛋白結合，并上調抗凋亡基因Bcl-2，Mcl-1及Bclw等，維持細胞生長[BCMA is essential for the survival of long-lived bone marrow plasmacells.J Exp Med,2004.199(1):p.91-8.]。同樣地，該機制也在骨髓瘤細胞中發揮了功能，對骨髓瘤細胞的惡性增生起了重要的促進作用[BAFF and APRIL protect myeloma cellsfrom apoptosis induced by interleukin 6deprivation and dexamethasone.Blood,2004.103(8):p.3148-57.]。研究表明，BCMA普遍表達于多發性骨髓瘤細胞系，在多發性骨髓瘤患者中的檢測也得到了一致性的結果[Expression of BCMA,TACI,and BAFF-R inmultiple myeloma:a mechanism for growth and survival.Blood,2004.103(2):p.689-94.]。Kochenderfer等在已有報道的基礎上，又聯合應用Q-PCR、Flow Cytometry和免疫組化方法深入研究了BCMA的表達特征，確認BCMA在成熟B細胞、漿細胞之外的正常人體組織無表達，且在CD34+造血細胞中也無表達[B-cell maturation antigen is a promisingtarget for adoptive T-cell therapy of multiple myeloma.Clin Cancer Res,2013.19(8):p.2048-60.]。結合BCMA表達特征與CD19的高度相似性，以及抗CD19CAR T細胞治療的成功進展，提示我們BCMA可以作為CAR-T細胞的靶點之一用于多發性骨髓瘤的細胞免疫治療。