[發明專利]NOTCH4或其抑制劑的醫藥用途

有效

• 申請號: 201610928867.2
• 申請日: 2016-10-31
• 公開（公告）號: CN107998374B
• 公開（公告）日: 2019-03-08
• 發明（設計）人: 王前飛;程臨釗;李玥瑩
• 申請（專利權）人: 中國科學院北京基因組研究所
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61K48/00;A61K31/713;A61K45/00;C12N15/867;C12N5/10;C12N5/078;A61P7/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 劉海羅

本發明屬于細胞生物學和醫藥領域，涉及NOTCH4的醫藥用途或者NOTCH4的抑制劑的醫藥用途。具體地，本發明涉及NOTCH4蛋白或NOTCH4基因在制備促進哺乳動物巨核分化的藥物、治療巨核細胞發育障礙的藥物或者促進血小板生成的藥物中的用途。本發明能夠有效地促進體外巨核細胞的生成，從而顯著提高體外制備血小板的效率，具有良好的應用前景。

技術領域

本發明屬于細胞生物學和醫藥領域，涉及NOTCH4的醫藥用途或者NOTCH4的抑制劑的醫藥用途。

背景技術

巨核細胞(Megakaryocyte，簡稱MK)是骨髓中生成血小板的血細胞，其主要功能是產生血小板，血小板在止血凝血、傷口愈合以及炎癥反應等過程中有重要作用。臨床上輸注血小板和/或巨核細胞可用于：血小板減少癥、腫瘤化療后、手術、HIV感染以及外傷出血等。和其它血細胞一樣，巨核細胞也是由造血干細胞(HSCs)分化而來。造血干細胞在相關刺激作用下分化為巨核系-紅系祖細胞(MEP)，MEP在細胞因子促血小板生成素(TPO)的作用下分化為巨核祖細胞(MKP)，巨核祖細胞通過有絲分裂進行增殖，隨后巨核祖細胞通過核內有絲分裂不斷變大，染色體數目不斷加倍，最多形成128倍體的成熟巨核細胞。成熟巨核細胞的細胞膜上會形成很多突起的分支不斷拉伸，伸進血竇的血管里，這些小的分支就是前血小板，隨著這些分支不斷拉伸逐漸脫離巨核細胞形成血小板。

目前捐贈血小板遠不能滿足臨床需求，原因主要包括：(1)血小板體外保存困難，需要在血漿中20℃－24℃保存僅5天；(2)目前捐贈者有限，且不能多捐贈者混合使用；(3)多次輸注他人的血小板容易產生同種異體的人類白細胞抗原(HLA)抗體和人類血小板抗原(HPA)抗體，等等。因此，迫切需要開發新的制備血小板或者巨核細胞的技術手段。

利用干細胞再生巨核細胞可望滿足巨大臨床需求。國內進行的一期臨床試驗證實了體外產生的巨核細胞移植的安全性和有效性。然而目前最大的挑戰是體外產生MK以及MK產生血小板的效率極低。目前國際上存在的較好的體外干細胞分化巨核細胞/血小板體系有：來自日本Koji Eto實驗室，2014年他們通過外源性導入三個因子：c-MYC，BCL-XL以及BMI1，產生可以凍存并長期傳代的MK細胞，但由于有外源性導入基因(包括癌基因c-MYC)的過程，有一定的安全風險。同期還有來自Advanced Cell Technology公司的體系，其采用了該公司特有的培養基和大量細胞因子，但配方并未公開而且過程花費較貴。以上兩種方法產率都很有限，如果要產生一個單位的血小板，需要100個100mm的培養皿的干細胞培養以及25L－50L的培養基，價格非常昂貴。此外，2016年，英國的一個實驗室通過外源性導入GATA1、FL11以及TAL1，體外由多能干細胞生成巨核細胞MK。這比之前研究的MK生成率提高了12500倍，但時間長達3個月，而且MK產生血小板的效率依舊很低。