[發(fā)明專(zhuān)利]DNJ-C-6一氘代衍生物、合成方法及用途

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610920597.0
• 申請(qǐng)日: 2016-10-21
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107973745A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-05-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 方志杰;汪文飛
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 南京理工大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07D211/46
• 分類(lèi)號(hào): C07D211/46;C07B59/00;A61K31/445;A61P3/10
• 代理公司: 南京理工大學(xué)專(zhuān)利中心32203
• 代理人: 鄒偉紅,朱顯國(guó)

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明主要涉及DNJ-C-6一氘代衍生物、合成及其應(yīng)用，屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

天然產(chǎn)物1-脫氧野尻霉素(DNJ)是一種高效的α-糖苷酶抑制劑，在降低血糖方面具有顯著作用。20世紀(jì)90年代初德國(guó)Bayer公司上市的糖尿病特效藥米格列醇以及2003年Oxford Glycos Cience公司研制治療戈謝病的美格魯特都是DNJ的衍生物。此外研究還發(fā)現(xiàn)DNJ及其衍生物在抗病毒、癌癥以及HIV治療等方面都有廣泛的前景。

氘原子不僅在大小與氫相近，而且化學(xué)性質(zhì)也相差無(wú)幾，因此當(dāng)藥物分子中某一位置或者幾個(gè)位置的C-H鍵被替換成C-D鍵可以有效地保持藥物的選擇性不變。但是C-D鍵相對(duì)于C-H鍵鍵能更大，在生物體內(nèi)斷裂更難。此外伴隨著鍵能的增加，氘代藥物甚至可以改變藥物的吸收、代謝途徑，提高藥物作用時(shí)間以及耐受性。例如帕羅西汀(paroxetine)是一種常見(jiàn)治療抑郁癥的藥物，它在人體內(nèi)經(jīng)CytochromeP4502D6代謝的產(chǎn)物可以與CytochromeP4502D6形成不可逆的絡(luò)合物，降低藥物作用時(shí)間。但是通過(guò)對(duì)帕羅西汀與CytochromeP4502D6結(jié)合的活性位點(diǎn)亞甲基通過(guò)氘代改造，將CH₂改為CD₂，封閉其CytochromeP4502D6結(jié)合位點(diǎn)，可以改變藥物代謝途徑，提高了藥物在體內(nèi)作用時(shí)間，目前該藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供以天然產(chǎn)物DNJ的C-6一氘代衍生物，包括其制備方法和它在降血糖方面的應(yīng)用。

實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)解決方案是：一種DNJ-C-6一氘代衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，衍生物的結(jié)構(gòu)如下：

上述結(jié)構(gòu)的DNJ-C-6一氘代衍生物的合成方法，包括如下步驟：

步驟1、化合物3的合成：將化合物2溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶劑中，降溫至0℃-10℃，加入氘代硼氫化鈉，反應(yīng)40-60min后，加入稀鹽酸淬滅反應(yīng)，加入二氯甲烷稀釋?zhuān)柡吐然c溶液洗滌有機(jī)層，合并有機(jī)層，干燥，過(guò)濾，濃縮，經(jīng)柱層析得化合物3，其中化合物2和化合物3的結(jié)構(gòu)如下所示：

步驟2、化合物4的合成：將化合物3溶于甲醇中，加入鹽酸、Pd/C，用氫氣置換反應(yīng)體系中空氣，室溫反應(yīng)12-18h，反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾除去Pd/C，濃縮，然后加入甲醇稀釋?zhuān){(diào)節(jié)pH值大于7，攪拌過(guò)夜，過(guò)濾，濃縮，經(jīng)柱層析得到目標(biāo)化合物4。

進(jìn)一步的，步驟1中，氘代硼氫化鈉與化合物2的摩爾比為3:1-5:1，混合溶劑甲醇和二氯甲烷的體積比為2:1-1:1。

進(jìn)一步的，步驟2中，調(diào)節(jié)pH值采用活化的717陰離子交換樹(shù)脂。

進(jìn)一步的，步驟2中，Pd/C催化劑中Pd質(zhì)量含量為5-10％；Pd/C用量為化合物3質(zhì)量的3-5％。

上述的DNJ-C-6一氘代衍生物在α-糖苷酶抑制方面應(yīng)用。

上述DNJ-C-6一氘代衍生物在制備治療糖尿病藥物上的應(yīng)用。

本發(fā)明具有以下顯著優(yōu)點(diǎn)：(1)首次公開(kāi)了DNJ-C-6一氘代衍生物的合成方法；(2)反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，且產(chǎn)率較高；(3)α-糖苷酶抑制活性實(shí)驗(yàn)表明該化合物對(duì)降糖活性明顯比阿卡波糖活性更高。

附圖說(shuō)明

圖1為化合物濃度與抑制率關(guān)系。

圖2化合物3的(¹H NMR，500MHz，溶劑：CDCl₃)核磁共振譜圖。

圖3化合物3的(¹³C NMR，500MHz，溶劑：CDCl₃)核磁共振譜圖。

圖4化合物4的(¹H NMR，500MHz，溶劑：D₂O)核磁共振譜圖。

圖5化合物4的(¹³C NMR，500MHz，溶劑：D₂O)核磁共振譜圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)例詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)DNJ-C-6一氘代衍生物的合成方法。實(shí)例不代表限制本專(zhuān)利的發(fā)明范圍。

本發(fā)明DNJ-C-6一氘代衍生物的合成路線(xiàn)如下：

試劑與條件：(a)PCC,DCM,分子篩,-20℃-rt；(b)NaBD₄,DCM:MeOH＝1:1,-10℃；(c)10％Pd/C,MeOH,2M HCl,H₂.

實(shí)施例1