[發明專利]合成(1R,2S)-1-氨基-(3,4-二氟苯基)-環丙烷的方法

有效

• 申請號: 201610909361.7
• 申請日: 2016-10-19
• 公開（公告）號: CN106565503B
• 公開（公告）日: 2018-04-24
• 發明（設計）人: 孫澤林;戚曉淵;沈海濤;戚素銀;韓曉燕
• 申請（專利權）人: 華北理工大學
• 主分類號: C07C209/62
• 分類號: C07C209/62;C07C211/40;C07C231/06;C07C233/58;C07C253/30;C07C255/46
• 代理公司: 天津創智天誠知識產權代理事務所(普通合伙)12214
• 代理人: 田陽

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，涉及一種合成替卡格雷中間體(1R,2S)-1-氨基-(3,4-二氟苯基)-環丙烷的方法。

背景技術

替卡格雷(Ticagrelor，亦稱替格瑞洛)是一種新型的、具有選擇性的小分子抗凝血藥，也是第一個可逆的結合型口服P2Y12腺苷二磷酸受體拮抗劑，對ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的癥狀。該藥目前已通過歐盟藥品管理局(EMEA)和美國食品藥品管理局(FDA)、中國食品藥品監督管理總局(SFDA)等的批準上市。替卡格雷由阿斯利康公司研發的，化學名稱為：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)環戊烷-1,2-二醇，具體結構式如下所示：

關于替卡格雷的合成方法已有較多報道，例如WO2010030224、WO2011036479、CN1680340、WO2012138981、WO2012142983、CN101143864A、CN102731467A、CN102659815A、CN102675321A等。分析已公開的合成路線和制備方法后發現，無論選用何種合成路線，在引入手性環丙烷基團都采用以下片段。

鑒于以上描述，可以看出(1R,2S)-1-氨基-(3,4-二氟苯基)-環丙烷對于替卡格雷的重要性，已有的合成(1R,2S)-1-氨基-(3,4-二氟苯基)-環丙烷或其異構體的方法主要有以下幾種：

CN1431992A公開了一種手性環丙烷衍生物及其制備方法，該方法該路線以3,4-二氟苯甲醛為原料，制成丙烯酸和丙烯酸酰氯衍生物，再通過L-薄荷醇的手性誘導和硫葉立得的環丙烷化，最后水解、酰氯化以及疊氮酸反應最后還原得到目標產物。具體路線如下：

該方法反應步驟較長，多次用到酰氯、疊氮酸化合物并且需要大量使用手性助劑，反應條件苛刻，總體收率不高，不利于工業化。

WO2011017108公開了與上述類似的方法，該方法采用改用樟腦磺內酰胺代替L-薄荷醇進行手性誘導反應，仍然沒有解決路線長、收率低的問題，并且改用更加昂貴的樟腦磺內酰胺，還會增加成本。

WO2013144295公開了一種(1R,2S)-1-氨基-(3,4-二氟苯基)-環丙烷的合成方法，該方法以3,4-二氟苯甲醛為原料，制成丙烯酸和丙烯酸酰氯衍生物，再通過與N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽反應形成酰胺，硫葉立得環丙烷化,最后水解得到目標產物。

該路線同樣存在反應步驟較長，用到的酰氯對設備有腐蝕作用，且得到的為消旋化的產物，需要進一步進行拆分，不利于工業化。

綜上所述，雖然對(1R,2S)-1-氨基-(3,4-二氟苯基)-環丙烷的制備研究較多，但都存在諸多缺陷，例如步驟較長、反應條件苛刻、大量使用手性試劑成本高、收率偏低等，本領域仍需更好的(1R,2S)-1-氨基-(3,4-二氟苯基)-環丙烷的制備方法以解決上述問題。

發明內容

本發明目的在于克服上述現有技術的缺陷，提供一種合成(1R,2S)-1-氨基-(3,4-二氟苯基)-環丙烷的方法的方法，使用該路線得到的產品純度高，立體選擇性好且收率高，并且步驟合理、簡便易行、同時成本也較低。

為了實現上述目的，本發明提供一種合成(1R,2S)-1-氨基-(3,4-二氟苯基)-環丙烷的方法，其中，該方法包括：

1)3,4-二氟苯甲醛與雙聯頻哪醇硼酸酯在四氫呋喃中混合得到混合物A；

2)將堿和2-碘丙腈加入到混合物A中攪拌反應得到(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)環丙烷；

3)將步驟2)得到的(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)環丙烷在堿性水解得到(1R,2S)-1-酰胺基-2-(3,4-二氟苯基)環丙烷；

4)在氫氧化鈉水溶液中，(1R,2S)-1-酰胺基-2-(3,4-二氟苯基)環丙烷與次鹵酸鹽發生降級反應得到(1R,2S)-1-氨基-(3,4-二氟苯基)-環丙烷。