[發明專利]一種腫瘤靶向多肽-藥物偶聯衍生物、其制備方法及應用

在審

• 申請號: 201610899293.0
• 申請日: 2016-10-14
• 公開（公告）號: CN107952080A
• 公開（公告）日: 2018-04-24
• 發明（設計）人: 劉永東;張純;蘇志國
• 申請（專利權）人: 中國科學院過程工程研究所
• 主分類號: A61K47/64
• 分類號: A61K47/64;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司11332
• 代理人: 鞏克棟,侯桂麗

技術領域

本發明屬于生物制藥技術領域，涉及一種腫瘤靶向多肽-藥物偶聯衍生物、其制備方法及應用。

背景技術

惡性腫瘤是一種常見的、嚴重危及人類生命的疾病，其治療一直是世界性難題。目前臨床應用中的抗腫瘤藥眾多，但傳統的化療藥物，如阿霉素(doxorubicin)、美登素(maytansine)澳瑞他汀(auristatin)和紫杉醇(paclitaxel)等，一般具有強烈的細胞毒性，在強效殺傷腫瘤細胞的同時，也會對人體的正常組織和細胞帶來損害。此外，該類藥物在細胞中的滲透能力弱、體內代謝過快等缺陷，大大降低了其療效，使其在臨床上的應用受到了很大限制。因此，科研人員一直致力于尋找增加藥效及安全性的策略。隨著分子生物學技術的發展及對腫瘤發病機制認識的深入，小分子藥物靶向治療已憑借其低毒、定向的優勢逐步成為國內外抗腫瘤藥物研發的熱點，如抗體-藥物偶聯(antibody-drugconjugate)或蛋白-藥物偶聯(protein-drugconjugate)。

提高抗腫瘤藥物的靶向性，除了通過與單抗偶聯的方式之外，還可通過將藥物與多種細胞滲透肽偶聯的方式來實現。腫瘤細胞滲透肽(tumorcellpenetratingpeptide，TCPP)可與腫瘤表面高表達的特異性受體結合，通過受體介導的內吞作用，靶向并滲透進入腫瘤組織內部，降低在正常組織中的相對濃度,提高藥物的有效性和降低不良反應。

董萍等在“神經纖毛蛋白-1與腫瘤的關系”(重慶醫學2015年1月，第44卷第3期)公開了神經纖毛蛋白-1(NRP-1)受體在某些腫瘤中高表達，具有C 末端R/K-X-X-R/K(X為任意氨基酸)序列的細胞滲透肽能與NRP-1高效、特異性結合，并攜帶目標藥物進入腫瘤細胞內部。其滲透機理為，此類細胞滲透肽因具備精氨酸或賴氨酸序列從而帶正電荷，可與細胞磷脂膜上的負電荷相互作用，促進多肽及偶聯藥物穿膜進入細胞內部。

白蛋白是血漿中含量最為豐富的蛋白質，其由于分子量大，遠超出腎小球濾過閾值，以及參與機體中的FcRn循環過程，因此具有長達15-19天的體內循環半衰期。基于白蛋白的長效遞藥策略是近年來研究的熱點，其中，通過與白蛋白高親和力結合的多肽作為長效機制的策略在大分子藥物設計中被深入研究，如長效干擾素，粒細胞集落刺激因子等。這些與白蛋白具有高親和力的多肽包括源自自然微生物天然蛋白序列篩選發現獲得的結構域，如鏈球菌G蛋白中與白蛋白結合的結構域(albuminbindingdomain，ABD)以及人為設計改造獲得的抗白蛋白抗體中抗原結合結構域(domainantibody，dAb)。通過噬菌體展示技術篩選出的多種ABD肽均具備白蛋白結合位點，且具有極高的白蛋白親和性能，在毫微摩爾范圍內即可與血漿白蛋白特異性結合，借助白蛋白在體內的長時循環，可間接延長偶聯藥物在體內的代謝時間，發揮長效作用。

因此，在本領域中期望能夠得到一種既長效遞藥又具有靶向性的藥物體系。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明的目的在于提供一種腫瘤靶向多肽-藥物偶聯衍生物、其制備方法及應用。該新型分子可有效將藥物靶向并滲透入腫瘤內部，實現藥物在腫瘤部位的高濃度富集，實現高效殺傷腫瘤細胞，同時其在體內的循環半衰期也得到了大大的延長。

為達到此發明目的，本發明采用以下技術方案：

一方面，本發明提供一種腫瘤靶向多肽-藥物偶聯衍生物，其特征在于，所 述腫瘤靶向多肽-藥物偶聯衍生物包括靶向多肽、長效多肽和藥物分子；

其中，所述靶向多肽通過柔性連接肽連接在長效多肽的C端形成融合肽，所述融合肽作為所述藥物分子的載體，所述藥物分子與融合肽中的長效多肽以化學鍵相連；

所述長效多肽為與人血清白蛋白具有親和相互作用的多肽或蛋白結構域。

本發明通過將與白蛋白具有高親和力的多肽和具有腫瘤細胞靶向滲透功能的短肽融合設計一種兼具長效和腫瘤細胞靶向滲透能力的融合多肽作為藥物分子載體，將小分子藥物或其衍生物與功能肽進行化學偶聯，制備獲得長效及腫瘤靶向多肽-藥物偶聯衍生物。

優選地，所述長效多肽的分子量為1-20kDa。

優選地，所述長效多肽的N末端的10個氨基酸中有半胱氨酸、賴氨酸或非天然氨基酸中的任意一種或至少兩種的組合，優選半胱氨酸。

優選地，所述半胱氨酸的數量為1-3個，例如可以是1個、2個或3個。

優選地，所述賴氨酸的數量為0-3個，例如可以是0個、1個、2個或3個。