[發(fā)明專利]一種燈盞花乙素苷元的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610899232.4
• 申請日: 2016-10-14
• 公開（公告）號: CN107759551B
• 公開（公告）日: 2021-10-01
• 發(fā)明（設計）人: 李潤濤;和芳;王書成;王琦;樊獻俄;曾立品
• 申請（專利權）人: 昆明龍津藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D311/30
• 分類號: C07D311/30;C07C69/21;C07C69/33;C07C69/78;C07C67/293;C07H17/07;C07H1/00
• 代理公司: 北京瑞恒信達知識產權代理事務所(普通合伙) 11382
• 代理人: 曹津燕;孫維傲

本發(fā)明提供了一種燈盞花乙素苷元的合成方法，具有式(Ⅰ)結構的化合物經步驟(1)氧化關環(huán)反應生成具有式(2?8)所示結構的化合物，對具有式(2?8)所示結構的化合物將步驟(2)進行脫甲基反應生成目標化合物如式(1?2)所示；其中，R選自未取代或任意被一個苯基取代的C₂～C₅烷酰基、未取代或任意被C₁～C₅烷基取代的苯甲酰基。該方法合成工藝簡單，條件溫和，收率高，總收率最高可達80.4％，具有良好的的工業(yè)應用前景。

技術領域

本發(fā)明涉及天然藥物活性成分的全合成，具體涉及一種燈盞花乙素苷元的合成方法。

背景技術

燈盞細辛俗稱燈盞花，為菊科植物短亭飛蓬Erigerm breviscapus(Vant.)Hand-Mass的干燥全草，首見于明代醫(yī)學家藍止庵所著《滇南本草》，謂：“燈盞花，味苦，性溫，能治風濕疼痛”。《云南中草藥》明確說明燈盞花主治散寒、解表、活血舒筋、感冒頭痛鼻塞、跌打損傷等。燈盞花素是從燈盞花中提取的黃酮類有效成分的總稱。目前臨床上使用的燈盞花類藥品都是以燈盞花素為主要活性成分，其主要藥理成分是燈盞花乙素(1-1,Scutellarin，又名野黃芩苷，分子式：C₂₁H₁₈O₁₂，分子量：462.37，CAS：27740-01-8)。《中國藥典》2015年版收載的燈盞花素質量標準中，供注射用的燈盞花素原料含野黃芩苷不低于98.0％，供口服用的燈盞花素原料含野黃芩苷不低于90.0％。現代藥理研究表明，燈盞花乙素具有增加腦血流量，降低血管阻力，抗血小板、紅細胞聚集，降低血液粘度等作用。

燈盞花乙素(1-1)結構

目前市售的燈盞花乙素類制劑的原料藥都是從植物燈盞細辛中提取而得，制備過程如下：將燈盞細辛全株研磨成粗粉，采用一定濃度的乙醇水溶液加熱回流提取，體系抽濾并濃縮，濃縮物用熱水溶解，再分別用乙醚和乙酸乙酯除掉部分脂溶性有機化合物，水層加飽和醋酸鉛，析出黃色固體，抽濾，濾餅加酸脫鉛，得到的黃色固體再進行聚酰胺柱層析，分別得到燈盞花乙素和燈盞花甲素。市場燈盞花乙素都是依靠這種傳統(tǒng)的提取方法得到的。

目前，市場對燈盞花乙素的需求量達到100噸/年，未來將更多，而從植物中提取率不到2.5％。因此，在我國西南地區(qū)每年要種植上萬畝燈盞花來提取燈盞花乙素。植物提取燈盞花乙素存在的問題是：(1)種植燈盞細辛占用大量的土地資源，同時產品的質量受環(huán)境影響較大；(2)燈盞細辛中燈盞花乙素含量低，造成提取率低，成本高；(3)提取的質量不穩(wěn)定。而目前化學合成的方法均存在原料制備困難、反應收率低、試劑價格昂貴、合成路線長等缺點，不適合于工業(yè)化生產。

現有技術對燈盞花乙素的合成進行過探索，但是現有的合成方法存在很多局限。

燈盞花乙素基本上都是通過其中間體燈盞花乙素苷元(1-2，Scutellarien)合成的。

燈盞花乙素(1-1)和燈盞花乙素苷元(1-2)的化學結構

已報道的燈盞花乙素苷元的合成主要有如下所示的五條路線：

路線1：1974年，德國科學家L.Farkas首次報道了燈盞花乙素苷元的合成，他們以2,5-二羥基-4,6-二甲氧基苯乙酮(1-3)為原料，通過與對羥基苯甲醛發(fā)生羥醛縮合成環(huán)、紫外照射下溴代、強堿性條件下脫氫溴酸以及脫甲基四步反應，得到化合物(1-2)。該合成路線的原料(1-3)價格昂貴、需要使用毒性較大的溴素、總收率僅為4％，因此無法應用于規(guī)模化生產。