[發(fā)明專利]一種燈盞花乙素苷元的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610899232.4
• 申請日: 2016-10-14
• 公開（公告）號: CN107759551B
• 公開（公告）日: 2021-10-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李潤濤;和芳;王書成;王琦;樊獻俄;曾立品
• 申請（專利權(quán)）人: 昆明龍津藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D311/30
• 分類號: C07D311/30;C07C69/21;C07C69/33;C07C69/78;C07C67/293;C07H17/07;C07H1/00
• 代理公司: 北京瑞恒信達知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11382
• 代理人: 曹津燕;孫維傲

1.一種燈盞花乙素苷元的合成方法，該合成方法包括如下步驟：

(1)依次加入式(Ⅰ)所示化合物、DMSO、I₂，升溫到100℃，攪拌反應(yīng)8小時，冷卻，將反應(yīng)體系慢慢倒入亞硫酸鈉水溶液中，亞硫酸鈉水溶液的濃度為0.01-0.1g/ml，攪拌0.5～2小時后、抽濾、真空干燥，以使式(Ⅰ)所示化合物經(jīng)氧化關(guān)環(huán)反應(yīng)生成式(2-8)所示化合物；其中，所述I₂的加入量為式(Ⅰ)所示化合物的0.3倍當(dāng)量；

(2)依次加入步驟(1)制備的式(2-8)所示化合物和體積用量比為1：1的48％HBr/HOAc，升溫至128℃反應(yīng)15小時后冷卻，將反應(yīng)體系倒入冰水中，析出固體后抽濾、重結(jié)晶，所述重結(jié)晶試劑為乙醇，48％HBr、HOAc相對于每16g式(2-8)所示化合物的用量值分別為50ml，以使式(2-8)所示化合物進行脫甲基反應(yīng)生成化合物(1-2)；

其中，所述式(Ⅰ)所示化合物由式(2-6)所示化合物與式(2-2)所示化合物在弱堿、催化劑和溶劑存在下反應(yīng)制備而成：

其中，所述式(2-6)所示化合物通過如下反應(yīng)步驟制備：

(a)式(2-3)所示化合物經(jīng)氧化反應(yīng)制備得到式(2-4)所示化合物：

(b)化合物(2-4)經(jīng)還原反應(yīng)制備得到式(2-5)所示化合物：

(c)化合物(2-5)經(jīng)傅克酰基化反應(yīng)制備得到式(2-6)所示化合物：

其中，R選自未取代或任意被一個苯基取代的C₂～C₅烷酰基、未取代或任意被C₁～C₅烷基取代的苯甲酰基；

其中，所述步驟(c)在BF₃·Et₂O/酰基化試劑存在下進行；BF₃·Et₂O的加入量為不少于化合物(2-5)的3.5倍當(dāng)量；加入的化合物(2-5)、BF₃·Et₂O與Ac₂O的質(zhì)量之比為1：2～5：2～8。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述R選自未取代或任意被一個苯基取代的C₂～C₃烷酰基、未取代或任意被C₁～C₃烷基取代的苯甲酰基。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述R選自乙酰基、丙酰基、正丁酰基、異丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基或苯丙酰基。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，亞硫酸鈉水溶液的濃度為0.05g/ml。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，倒入亞硫酸鈉水溶液中后，攪拌1小時。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，化合物(2-2)的加入量為化合物(2-6)的0.6～3倍當(dāng)量。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，化合物(2-2)的加入量為化合物(2-6)的1.2～3倍當(dāng)量。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(2-6)所示化合物與式(2-2)所示化合物的反應(yīng)中，所述弱堿選自吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、六甲基磷酰三胺、Na₂CO₃、K₂CO₃中的一種或多種；所述弱堿的加入量為化合物(2-6)的1.5～3倍當(dāng)量。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(2-6)所示化合物與式(2-2)所示化合物的反應(yīng)中；所述催化劑選自苯丙氨酸、甘氨酸、脯氨酸中的一種或多種；所述催化劑的加入量為化合物(2-6)的0.5～1.5倍當(dāng)量。