[發明專利]一種包含氨氯地平的復方藥物組合物及制備方法

在審

• 申請號: 201610895538.2
• 申請日: 2016-10-12
• 公開（公告）號: CN107929287A
• 公開（公告）日: 2018-04-20
• 發明（設計）人: 徐麗霞;張留;熊麗;姚萍;楊宇婷;王小華
• 申請（專利權）人: 武昌理工學院
• 主分類號: A61K31/4422
• 分類號: A61K31/4422;A61K31/4178;A61K9/20;A61K47/38;A61K47/36;A61K47/12;A61P9/12;A61P9/10
• 代理公司: 武漢宇晨專利事務所42001
• 代理人: 王敏鋒

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，更確切地說，具體涉及一種抗高血壓病治療的口服固體藥物組合物，同時還涉及一種包含氨氯地平的復方藥物組合物的制備方法，該制備工藝簡單、不需要特殊輔料、適合工業化生產。制得的藥物組合物中活性成分含量均勻、溶出度好，質量穩定。該藥用于治療高血壓，通過降低血壓，減少致命和非致命的心血管風險，主要如中風和心肌梗死。

背景技術

高血壓是常見心血管疾病，世界各國的患者的患病率高達10～20％；我國的高血壓發病率呈上升趨勢。在美國，罹患高血壓者約占成人的1/3；全球約有10億例高血壓患者，預測至2025年全世界將達16億例。

高血壓對人體的危害在于它能引起全身重要臟器的嚴重損害，即使只是輕度升高，也會引起明顯的靶器官損害。因此高血壓的發展及防治是值得醫學界去研究的重要課題。

大量隨機化對照的臨床試驗結果表明，收縮壓每降低10～14mmHg，腦卒中減少2/5，冠心病減少1/6，人群總的主要心血管事件減少1/3。據我國4項臨床試驗的綜合分析表明，收縮壓每降低9mmHg和舒張壓每降低4mmHg，腦卒中減少36％，冠心病減少3％，人群總的主要心血管事件減少34％。因此，降壓的最終目標是降低心血管事件的發生。目前在高血壓治療中，藥物聯合治療能提高療效、降低不良反應，是目前高血壓治療的新趨勢。

聯合降壓藥物治療的最終目的并非只是為了血壓數值的降低，更是為了降低各種心血管事件發生的危險。

2007年歐洲高血壓學會(ESH)/歐洲心臟學會(ESC)高血壓指南指出初始壓為2、3級高血壓以及血壓在正常值，但發生心血管疾病的危險性高或極高的患者，應該起始首選兩種藥物小劑量聯合治療。要降低高血壓所致心腦血管事件發生率，首要問題是降壓達標合理。聯合兩種藥物制成一個制劑產品，增加了患者的順應性、依存性。

新版ESH/ESC指南對起始治療采用兩種藥物聯合治療的益處做了如下描述：(1)聯合治療時，兩種藥物均使用小劑量，避免了應用單藥全劑量時出現的不良反應；(2)對于血壓非常高的患者，聯合治療可以避免尋找有效單藥治療的徒勞，或減少器官損傷；(3)將兩種藥物制成一個藥片，簡化了治療并提高了患者對治療的依從性；(4)聯合兩種藥物起始治療，可使患者血壓盡早達標。

最新上市的一種新型組合--ARB(血管緊張素受體抑制劑)與CCB(鈣通道阻滯劑)聯合治療以其優化的降壓療效和互補的作用機制引人關注。

奧美沙坦酯氨氯地平片，其作用強的鈣通道阻滯劑氨氯地平抑制鈣離子進入血管壁，奧美沙坦酯阻斷血管緊張素Ⅱ受體，兩藥聯用有協同作用。本品通過兩藥的協同作用松弛血管，使血液暢通。多項臨床試驗結果顯示了該復方的臨床優勢。

奧美沙坦酯氨氯地平片與目前美國治療指南的推薦意見一致，即對適合的病人初始治療就應采用聯合用藥。研究指出，近80％的病人需要多藥聯合治療，以幫助血壓達標。

隨著奧美沙坦酯氨氯地平片的一線用藥批準，醫生控制血壓的治療策略將可以得到簡化。

由于奧美沙坦酯和苯磺酸氨氯地平兩個主藥的理化性質，采用常規制備工藝，影響藥物的溶出度、穩定性，進一步影響體內釋放，生物利用度較低。

根據FDA說明書以及專利WO2008032107，可以得知原研工藝為直接壓片包衣，該方法以預膠化淀粉、硅化微晶纖維素和交聯羧甲基纖維素鈉等為輔料進行直接壓片。直接壓片法對輔料有很高的要求，會提高成本，同時若由于流動性不好，會引起含量不均勻，產業化時難以廣泛適用。

CN201310007759.8中公開了一種氨氯地平分散片與奧美沙坦酯的復方制劑，該方法解決了兩種藥物在體內釋放曲線不一致的問題，減少了藥物的副反應，但是該制備工藝需要單獨制備分散體，制備工藝復雜，生產成本過高，不適合工業化大生產。

CN201210258340.5中公開了一種干法制粒工藝，以微晶纖維素和交聯羧甲基纖維素鈉為輔料的處方，該方法對輔料有較高的要求，同時需要特殊的設備，限制了產業化。

根據現有的輔料和生產條件，在保證具有較低的生產成本及簡單易行的制備工藝，已適于大規模的工業化生產的前提下，有必要研究出一種適宜的處方組成及制備工藝，使奧美沙坦酯氨氯地平具有良好的溶出度、藥品穩定性和生物利用度。

發明內容

本發明的目的是在于提供了一種包含氨氯地平的復方藥物組合物，所述藥物組合物以氨氯地平和奧美沙坦酯作為活性成分，包含藥學上可接受載體，所述的藥物組合物為片劑。該復方藥物組合物配方合理，使用方便，用于高血壓病的治療，可以協同降壓，減少不良反應。