[發明專利]基于微流控芯片的模擬藥物體內代謝過程的肝-腎體系

有效

• 申請號: 201610893829.8
• 申請日: 2016-10-14
• 公開（公告）號: CN107955781B
• 公開（公告）日: 2021-03-09
• 發明（設計）人: 秦建華;郭雅瓊;李中玉;陶婷婷
• 申請（專利權）人: 中國科學院大連化學物理研究所
• 主分類號: C12M3/00
• 分類號: C12M3/00;C12Q1/02
• 代理公司: 沈陽晨創科技專利代理有限責任公司 21001
• 代理人: 鄭虹

本發明提供一種基于微流控芯片的模擬藥物體內代謝過程的肝?腎體系。該微流控芯片主要由頂層芯片、多孔濾膜、底層芯片組成。頂層芯片接種有肝細胞，可以模擬體內藥物的代謝過程；底層芯片主要由左側主通道和右側主通道通過膠原通道連接。在左側主通道接種腎小球微組織，通過側立培養使腎小球微組織在左側主通道與膠原通道的半球形界面生長并形成細胞屏障，右側主通道作為收集區，可以觀察腎小球的濾過作用，以及藥物經肝代謝后的化學成分造成的腎毒性對腎小球濾過功能的影響。實現模擬體內代謝過程的藥物毒性評價體系的構建，及其在藥物經代謝后的腎毒性評價應用。

技術領域

本發明涉及將微流控芯片技術應用到毒性評價體系構建的技術領域，具體涉及一種基于微流控芯片的模擬藥物體內代謝過程的肝-腎體系。

背景技術

動物實驗在現代醫學與生物學中占據了極為重要的位置，但是經費以及動物倫理也成了難以回避的問題。結合微流控技術與生物科學技術，創造出了一種“器官芯片”，能夠用微芯片復制人體器官的功能，使醫學實驗變得更為簡便。

藥物進入體內之后往往會經過吸收、分布、代謝、排泄等過程。藥物自體外或給藥部位經過進入血液循環，通過門靜脈進入肝臟，受到肝臟內藥物代謝酶的影響，藥物原型或代謝物經過血液循環迅速分布在各組織。肝臟作為人體的重要代謝器官，在藥物的處置中發揮重要作用。腎臟是藥物毒副作用的主要靶器官之一。腎臟由超過20種具有不同超微結構、代謝能力和轉運功能的細胞構成，是藥物排泄的重要器官。化學藥物經腎臟排泄時會選擇性地富集在腎細胞中，造成細胞膜、線粒體、內質網和溶酶體損傷，破壞細胞的完整性，使腎細胞凋亡或壞死。降低腎小球的濾過作用和腎小管的重吸收功能，進而造成體內水和電解質的不平衡，嚴重時還會引起急性腎衰竭。因此，觀察藥物腎毒性是藥物安全性評價和藥物毒理學研究的重要內容。現代藥物毒理學研究開始由體內研究向體內和體外研究相結合發展，利用體內和體外技術，在整體、器官、細胞、亞細胞和分子水平等多個層次研究藥物的腎毒性。在藥物腎毒性的體外研究中，建立腎臟體外模型并將其應用于藥物體外腎毒性評價與篩選已逐步成為熱點。現有工作大都集中在藥物直接對腎的毒性評價，未考慮藥物體內實際過程，藥物經肝代謝后，部分藥物轉化成代謝產物，代謝產物的生物活性發生了變化，毒性升高或降低，這個過程在藥物的體內過程十分重要。如能結合肝-腎模型模擬藥物在體內的代謝過程來評估腎毒性具有重要意義。

微流控芯片技術作為一門迅速發展起來的科學技術，已經在生物醫學領域展現了其獨特的優勢，更因其同細胞尺寸匹配、環境同生理環境相近、在時間和空間維度上能夠提供更為精確的操控，易于通過靈活設計實現多種細胞功能研究等特點而成為新一代細胞研究的重要平臺。

目前，利用微流控技術構建具功能的復雜多器官芯片進行相關研究分析還處于空白階段，應用微流控技術構建結合具有代謝功能的肝芯片結合具有濾過功能的腎小球芯片具有十分重要的優勢和意義。如能實現在生物學研究及醫藥研發中具有極大的應用前景。

發明內容

針對上述問題，本發明提供一種基于微流控芯片的模擬藥物體內代謝過程的肝-腎體系，該方法可以模擬體內代謝過程進行藥物毒性評價，應用于藥物經代謝后的腎毒性評價。

一種流控芯片，該微流控芯片主要由頂層芯片、多孔濾膜、底層芯片組成，多孔濾膜通過不可逆封接頂層芯片的下表面，封有頂層芯片的多孔濾膜下表面通過PDMS與底層芯片的上表面粘合封接；

頂層芯片由U形的頂層芯片主通道和頂層芯片主通道入口連接而成，

底層芯片由左側主通道、右側主通道、和膠原通道、膠原通道入口、底層芯片左側主通道入口以及底層芯片右側主通道入口組成，膠原通道左連左側主通道，右連右側主通道；

頂層芯片主通道通過多孔濾膜下連底層芯片左側主通道；底層芯片左側主通道通過多孔濾膜上連頂層芯片主通道，右連膠原通道。