[發明專利]沃拉帕沙中間體及其制備方法

在審

• 申請號: 201610893593.8
• 申請日: 2016-10-13
• 公開（公告）號: CN107935883A
• 公開（公告）日: 2018-04-20
• 發明（設計）人: 蘇迪厄·帕提奧;何先亮;張繼承;黃魯寧;陶安平;顧虹
• 申請（專利權）人: 上?？苿偎幬镅邪l有限公司
• 主分類號: C07C249/08
• 分類號: C07C249/08;C07C249/12;C07C251/44;C07D307/92
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：

本發明涉及藥物的化學合成領域。

本發明涉及一種抗凝血藥物沃拉帕沙的中間體化合物及其制備方法。通過該中間體化合物及其制備方法，可以方便的合成沃拉帕沙。

背景技術：

凝血素受體廣泛存在于血小板，血管平滑肌細胞，內皮細胞和成纖維細胞中，與血栓形成、炎癥反應、脈粥樣硬化和纖維增殖紊亂相關。本發明涉及的新型抗凝血藥物沃拉帕沙(Vorapaxar)，由默沙東公司研制，能夠抑制由抑制凝血酶誘導的血小板聚集。沃拉帕沙在2014年被FDA批準上市，用于心臟病、卒中以及心血管疾病的治療。其化學結構如下(化合物1)。

這類化合物的合成已有專利WO2006076415和WO2008005348報道。其中，主要的合成路線如下：

原研專利的這條路線大量使用溶劑NMP，其后處理產生的廢水對環境不友好。該路線中存在-78度的低溫和145度的高溫操作，能耗高，不利于大規模生產。另外，該路線的原料1-1需要從頭合成，路線繁瑣，收率低，大大提高了生產成本。所以，目前工業界需要更加簡單、高效和環境友好的沃拉帕沙中間體1-8的制備方法。

發明內容：

本發明提供了一條全新的沃拉帕沙中間體制備路線，提供了一系列全新的中間體及制備方法。通過這些中間體可以進一步方便的合成沃拉帕沙及其類似物。該路線避免使用高極性高沸點溶劑、避免了溫度過低和過高的操作，簡單易行，生產成本低，適合工業化生產。具體如下：

本發明涉及的化合物及其制備方法具體如下：

1.具備如下結構的肟類化合物B：

其中，R₁為C1-C6的直鏈或帶有支鏈的烷基；優選為甲基、乙基。

化合物B可由化合物A與帶有R₁的烷氧基胺縮合得到。

2.具備如下結構的化合物D：

其中，R₁與化合物B相同；X為取代的含氧基團(-OR₂)或取代的氨基(-NR₃R₄)。其中，R₂、R₃、R₄可各自獨立的取自C1-C6的直鏈或帶有支鏈的烷基，取代的苯基或取代的芐基。優選為甲基、乙基、苯基、芐基。

化合物D可由化合物B與帶有上述X取代的化合物C在縮合劑和其他試劑的作用下縮合得到。其中，縮合劑選自EDCI、DCC、CDI；其他試劑選自三乙胺、二異丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶。

3.具備如下結構的化合物E：

其中，R₁、X與化合物D相同；化合物E可由化合物D在林德拉催化劑(5％Pd-CaCO₃)、喹啉于氫氣中還原得到。氫氣的壓力為1-5個大氣壓。林德拉催化劑用量為底物質量的1％-5％，林德拉催化劑與喹啉的質量比為3:1到1:1.

4.具備如下結構的化合物F：

其中，R₁、X與化合物E相同；化合物F可由化合物E在溶劑中加熱，發生分子內的Diels-Alder反應得到。其中，溶劑選自甲苯，鄰二甲苯、對二甲苯、間二甲苯、或2種或2種以上的以上溶劑的混合溶劑；

5.具備如下結構的化合物G：

其中，X與化合物F相同；化合物G可由化合物F在硼試劑的作用下經過還原反應，并進一步與氯甲酸乙酯縮合得到。其中，硼試劑選自金屬硼氫化合物或硼烷類，進一步優選自NaBH₄，NaBH₃CN，NaBH(OAC)₃或BH₃的THF溶液。

實施方案：

以下通過數個具體實施例對本發明的技術方案進行非限制性的具體說明。

實施例1：化合物B-1的制備：