[發明專利]一種5?羥色胺再吸收抑制劑的晶型及其制備方法

在審

• 申請號: 201610893339.8
• 申請日: 2016-10-13
• 公開（公告）號: CN107935868A
• 公開（公告）日: 2018-04-20
• 發明（設計）人: 朱少璇;趙家驥;王健松;葉海鴻;錢日彬
• 申請（專利權）人: 廣州白云山醫藥集團股份有限公司白云山制藥總廠
• 主分類號: C07C217/48
• 分類號: C07C217/48;C07C213/10
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司44202
• 代理人: 程躍華

技術領域

本發明屬于藥物合成工藝技術領域，具體涉及一種5－羥色胺再吸收抑制劑的晶型及其制備方法，具體地說，涉及的是鹽酸達泊西汀晶型及其合成、制備工藝。

背景技術

鹽酸達泊西汀(DapoxetineHydrocloride)，化學名(S)-(+)-N,N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺鹽酸鹽，其化學結構式如下所示：

該化合物是最早由禮來公司開發的一種5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)，最早作為抗抑郁藥開發。后由比利時楊森公司將其開發成治療男性早泄藥，于2009年在芬蘭和瑞典等歐洲7國上市，2013年于中國上市。

關于鹽酸達泊西汀的合成方法，已有多篇報道。例如，W.J.和P.D.B文摘中報道的合成路線如下：

該路線收率較低，且用到四氫鋁鋰等危險試劑，不利于工業應用。

中國專利CN1821212采用的方法是：

該路線的缺陷在于引入二甲氨基的過程中使用了大量的二甲氨基吡啶和甲烷磺酰氯，提高了合成成本及分離純化的難度。

中國專利103664660A采用的路線為：

該專利路線較為簡潔，但后處理及純化工藝存在明顯缺陷。第一步還原反應后處理需將溶液PH調至12-13，導致易發生消除反應，引入后續步驟中難以除去的雜質；第3步(S)-3-氨基-3-苯基丙醇與1-氟萘的反應中需減壓回收DMF等高沸點溶劑，對設備要求較高；最后一步達泊西汀與鹽酸成鹽的反應中使用氯化氫氣體，在工業生產中操作困難，對操作人員健康不利。

關于鹽酸達泊西汀的晶型，已知的晶型有三種，分別在中國專利102229538A、中國專利103130661和中國專利103664659A中被報道。

發明內容：

本發明的目的在于提供一種鹽酸達泊西汀的晶型。

本發明的另一目的在于針對現有達泊西汀晶型合成技術中存在的雜質難以除去、減壓除去高沸點溶劑、使用危險氯化氫源(氯化氫氣體、氯化氫乙醚溶液)等不適合工業化生產的缺點，提供一種安全、操作簡便、適合放大生產的鹽酸達泊西汀晶型合成、析晶和純化技術，制備的晶型穩定性好，純度高，適合工業化生產。

本發明得到的鹽酸達泊西汀晶型，使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示，X-射線粉末衍射在6.24±0.2、15.03±0.2、18.87±0.2、20.63±0.2、25.28±0.2處有較大的特征峰。本發明的目的通過以下技術方案實現，一種鹽酸達泊西汀及其晶型的制備方法，該方法包括以下步驟：

S1.將化合物(S)-3-氨基-3-苯基丙酸溶于適當溶劑加入還原劑， 緩慢加入路易斯酸的有機溶液，加畢后升溫至回流反應8-20小時，加入甲醇淬滅，并用NaOH調節PH至8-10，用有機溶劑(如乙酸乙酯、二氯甲烷和氯仿)萃取，有機相再用10％-20％甲酸水溶液攪拌萃取，得(S)-3-氨基-3-苯基丙醇的甲酸水溶液。

S2.向步驟S1中所得(S)-3-氨基-3-苯基丙醇中加入甲酸和甲醛，加熱反應8-10小時，用堿調節PH至8-10，用有機溶劑萃取，旋干得(S)-3-二甲基氨基-3-苯基丙醇。

S3.將步驟S2中所得(S)-3-二甲氨基-3-苯基丙醇溶于極性非質子溶劑，加入1-氟萘和叔丁醇堿，升溫至70℃-120℃反應5-10小時，向反應液中加入非極性萃取溶劑和水攪拌使其分層，將上層收集，旋蒸除去溶劑，得達泊西汀粗品。

S4.將達泊西汀粗品溶于醚類或酯類溶劑，滴加濃鹽酸，攪拌0.5-1.0小時后，將反應物濃縮，用醇類溶劑置換，再用混合溶劑重結晶，過濾得產物鹽酸達泊西汀結晶。

在上述鹽酸達泊西汀晶型的制備方法中，作為優選，步驟S1所用醚類溶劑為四氫呋喃、二氧六環、乙二醇二甲醚、二氯乙烷、甲基叔丁基醚中的一種或多種的任意比例的混合溶劑。作為最優選，采用四氫呋喃。與其它溶劑相比，四氫呋喃價格便宜，安全系數高。

在上述鹽酸達泊西汀晶型的制備方法中，作為優選，步驟S1中所述的路易斯酸為碘、氯化鋅、氯化鐵或濃硫酸中的一種。進一步優選，為碘，其有機溶液為四氫呋喃溶液。碘易溶于四氫呋喃，將其溶于四氫呋喃中加入反應體系，能較好控制滴速和反應溫度，防止過熱。

在上述鹽酸達泊西汀晶型的制備方法中，步驟S1中使用的還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰中的一種或多種的任意比例的混合溶劑，優選硼氫化鈉，其溫和、可控。