[發明專利]一種5?羥色胺再吸收抑制劑的晶型及其制備方法

在審

• 申請號: 201610893339.8
• 申請日: 2016-10-13
• 公開（公告）號: CN107935868A
• 公開（公告）日: 2018-04-20
• 發明（設計）人: 朱少璇;趙家驥;王健松;葉海鴻;錢日彬
• 申請（專利權）人: 廣州白云山醫藥集團股份有限公司白云山制藥總廠
• 主分類號: C07C217/48
• 分類號: C07C217/48;C07C213/10
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司44202
• 代理人: 程躍華

1.一種鹽酸達泊西汀晶型，使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示，X-射線粉末衍射在6.24±0.2、15.03±0.2、18.87±0.2、20.63±0.2、25.28±0.2處有特征峰。

2.根據權利要求1所述的鹽酸達泊西汀晶型，其特征在于，X-射線粉末衍射在6.24±0.2，8.79±0.2，14.31±0.2，15.03±0.2，16.21±0.2，16.50±0.2，17.74±0.2，18.87±0.2，20.63±0.2，21.69，22.64±0.2，23.73±0.2，25.28±0.2，26.62±0.2，27.72±0.2，28.94±0.2，29.45±0.2，31.15±0.2，31.49±0.2，32.87±0.2，33.57±0.2，34.85±0.2，35.91±0.2，38.77±0.2，41.55±0.2，44.51±0.2，44.99±0.2，46.33±0.2，51.54±0.2處有特征峰。

3.權利要求1所述的鹽酸達泊西汀晶型的制備方法，包括下列步驟：

S1.將化合物(S)-3-氨基-3-苯基丙酸溶于醚類溶劑，加入還原劑，緩慢加入路易斯酸，加畢后升溫至回流反應8-20小時，降溫加入甲醇淬滅，并用堿水溶液調節PH至弱堿性，用有機溶劑乙酸乙酯、二氯甲烷或甲基叔丁基醚萃取，有機相用10-20％甲酸水溶液攪拌萃取，得(S)-3-氨基-3-苯基丙醇的甲酸水溶液；具體反應式如下：

S2.向步驟S1中所得(S)-3-氨基-3-苯基丙醇中加入甲酸和甲醛，加熱回流反應8-10小時，用堿調節PH至弱堿性，用有機溶劑萃取，旋干得(S)-3-二甲基氨基-3-苯基丙醇；具體反應式如下：

S3.將步驟S2中所得(S)-3-二甲氨基-3-苯基丙醇溶于極性非質子溶劑，加入1-氟萘和強堿，升溫至70℃-120℃反應5-10小時，向反應液中加入非極性溶劑和水攪拌使其分層，將上層收集，旋蒸除去溶劑，得達泊西汀粗品；具體反應式如下：

S4.將達泊西汀粗品溶于醚類或酯類溶劑，低溫下滴加濃鹽酸，攪拌后，將反應物濃縮，用醇類溶劑置換，再用醇類/酯類或醇類/醚類混合溶劑重結晶，過濾得產物鹽酸達泊西汀晶型；具體反應式如下：

4.根據權利要求3所述的鹽酸達泊西汀晶型的制備方法，其特征在于：步驟S1所用醚類溶劑為四氫呋喃、二氧六環、乙二醇二甲醚、二氯乙烷、甲基叔丁基醚中的一種或多種的任意比例的混合溶劑。

5.根據權利要求3中所述的鹽酸達泊西汀晶型的制備方法，其特征在于：步驟S1中所述的還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀或硼氫化鋰的一種或多種的任意比例的混合溶劑。

6.根據權利要求3中所述的鹽酸達泊西汀晶型的制備方法，其特征在于：步驟S1中所述的路易斯酸選自碘、氯化鋅、氯化鐵、濃硫酸中的一種。

7.根據權利要求3所述的鹽酸達泊西汀晶型的制備方法，其特征在于：步驟S3中所述的極性非質子溶劑為二氧六環、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N,N-二甲基乙酰胺中的一種或數種的任意比例的混合溶劑。

8.根據權利要求3所述的鹽酸達泊西汀晶型的制備方法，其特征在于步驟S3中所述的強堿為叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鎂、叔丁醇鋰中的一種或數種的任意比例的混合物。

9.根據權利要求3所述的鹽酸達泊西汀晶型的制備方法，其特征在于步驟S3中所述非極性溶劑為正己烷、正庚烷、環己烷、石油醚、乙酸乙酯中的一種或數種的任意比例的混合溶劑。

10.根據權利要求3所述的鹽酸達泊西汀晶型的制備方法，其特征在于:步驟S4中所述重結晶所用混合溶劑為異丙醇/乙酸乙酯、異丙醇/甲基叔丁基醚、乙醇/乙酸乙酯、乙醇/甲基叔丁基醚中的一種或多種，并按照1:5－20的體積比混合。