[發明專利]一種制備蘇沃雷生中間體的方法

在審

• 申請號: 201610891743.1
• 申請日: 2016-10-13
• 公開（公告）號: CN107935946A
• 公開（公告）日: 2018-04-20
• 發明（設計）人: 林建平;郭效文;蘇虎;黃超;劉東順;陶安平;黃魯寧;顧虹
• 申請（專利權）人: 上海科勝藥物研發有限公司
• 主分類號: C07D243/08
• 分類號: C07D243/08;C07C271/22;C07C269/06
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技術領域

本發明涉及一種制備蘇沃雷生中間體的方法。

技術背景

Orexins(食欲素)是一種神經多肽，與睡眠-覺醒周期的調控有關，在保持人覺醒方面起重要作用。Suvorexant(蘇沃雷生)是一種Orexins(食欲素)受體拮抗劑，該藥物通過阻斷Orexins(食欲素)傳遞訊息，而達到改善患者睡眠的效果。2014.08.13，美國食品及藥物管理局(FDA)批準默克新型失眠藥suvorexant(商品名Belsomra)上市。

以下文獻報道了該化合物的合成路線：

(1)US2008/132490報道的合成路線如下：

(2)Org.Process Res.Dev.2011,15,367-375報道的合成路線如下：

(3)WO2012148553和J.Am.Chem.Soc.2011,133,8362-8371報道的合成路線如下：

上述三條路線存在以下缺點：起始原料使用到劇毒化合物甲基乙烯基酮，甲基乙烯基酮對眼睛、皮膚、粘膜及上呼吸道有強烈刺激性，在使用時不易操作；其中路線一在制備過程中，需要用到手性拆分，不適合工業化大生產，且路線整體收率低下；路線二需要用到手性拆分試劑，該過程收率偏低，造成物料大量浪費，成本升高；路線三采用重金屬釕催化不對稱還原胺化，成本較高且對環境不友好。

(4)CN103923068報道的合成路線如下：

該路線經手性起始物構建二氮雜環庚烷骨架，進一步應用于手性化合物蘇沃雷生的合成，避免了手性分離以及手性催化劑的使用，反應條件溫和，ee值高，但路線存在步驟繁瑣等不足之處。

由此可見，開發新的蘇沃雷生及其中間體的合成方法，以克服現有技術的缺陷，具有十分重要的意義。

發明內容

本發明涉及一種蘇沃雷生中間體(式IV)的制備方法。

本發明還涉及用于制備蘇沃雷生的一種新化合物(式III)。

一種式IV化合物的制備方法，概括如下：

式III化合物溶于溶劑中，在有機堿作用下脫掉Fmoc保護基，隨即發生關環反應得到化合物IV，其反應式如下：

其中R代表C1-5取代或不取代的芐基、烯丙基。

式IV化合物的制備方法中，溶劑選自二氯甲烷(DCM)、四氫呋喃(THF)、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一種或幾種或無溶劑；有機堿選自嗎啉、哌啶、二乙胺、哌嗪、三乙胺中的一種或幾種，優選嗎啉、哌啶；反應溫度選自20℃～150℃，優選50℃～100℃。

另外，本發明還涉及用于制備蘇沃雷生的一種新化合物(式III)；

其中：R代表C1-5取代或不取代的芐基、烯丙基。

所述式III化合物優選為：(R)-甲基-2-(N-芐基-3-((芴甲氧羰基)氨基)丁酰胺基)乙酸酯。

實驗路線：式II化合物與Fmoc保護的氨基酸I在堿性條件下經縮合劑作用得到式III化合物，式III化合物在有機堿作用下，脫除Fmoc保護基，隨即發生關環反應生成式IV化合物。

有益效果：本發明相比現有技術，大大簡化了反應步驟，將脫保護和關環反應一鍋法實現，避免了繁瑣的操作處理；同時避開了使用易燃劇毒化合物甲基乙烯基酮來構建二氮雜環庚烷骨架，通過手性起始物得到所需構型的蘇沃雷生中間體；本反應條件溫和，具有后處理簡單，收率高，ee值高，易于工業化等優點。

具體實施方式

下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但并不因此將本發明限制在所述的實施例范圍之中。

實施例1：

(R)-甲基-2-(N-芐基-3-((芴甲氧羰基)氨基)丁酰胺基)乙酸酯的合成