[發明專利]3,4-二氫-1-苯并氧雜卓類衍生物、其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201610889341.8
• 申請日: 2016-10-12
• 公開（公告）號: CN107935981B
• 公開（公告）日: 2020-10-09
• 發明（設計）人: 郭躍偉;耿美玉;江成世;劉紅椿;侯桂革;童林江;龔景旭;彭霞;季寅淳
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D313/08
• 分類號: C07D313/08;A61K31/335;A61P35/00
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 劉鋒;鄭丹

本發明涉及一種式I所示的3,4?二氫?1?苯并氧雜卓類衍生物、其制備方法、及其在制備抗腫瘤藥物中的用途。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體而言，涉及一種結構式I所示的3,4-二氫-1-苯并氧雜卓類衍生物、其制備方法、包含該化合物的藥物組合物及其在制備抗腫瘤藥物中的用途。

技術背景

蛋白酪氨酸激酶(Protein-tyrosine kinases，PTKs)是一類具有酪氨酸激酶活性的蛋白質，它們能催化三磷酸腺苷(ATP)上的磷酸基轉移到許多重要蛋白質的酪氨酸殘基上，使其發生磷酸化。按PTKs結構可以分為受體酪氨酸激酶(RPTK)和非受體酪氨酸激酶(NRPTK)。PTKs功能的失調，會導致其下游信號通路的激活，進而引起細胞增殖調節紊亂，最終導致腫瘤形成。RPTK是目前效果明顯且前景廣闊的抗腫瘤藥物靶點之一。目前已經有10多個小分子蛋白酪氨酸激酶抑制劑上市，有超過100個正在臨床試驗階段的候選藥物，但這些抑制劑大多存在選擇性低或易產生耐藥性等問題。因此，尋找高活性和高選擇性的PTK抑制劑仍是腫瘤化學治療研究的一個重要課題.

本發明人經過對大量的天然產物及其結構修飾單體化合物的篩選，發現了一系列結構相對簡單、具有良好蛋白酪氨酸激酶抑制作用的新化合物3,4-二氫-1-苯并氧雜卓類衍生物。

迄今為止，未見關于3,4-二氫-1-苯并氧雜卓類衍生物結構、制備方法及用途的報道。本發明涉及的3,4-二氫-1-苯并氧雜卓類衍生物作為一系列新化合物，具有不錯的蛋白酪氨酸激酶抑制作用。

發明內容

本發明的一個目的是提供一種如下結構式I所示的化合物3,4-二氫-1-苯并氧雜卓類衍生物：

其中，R₁、R₂、R₃和R₄各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、C₁-C₃烷氧基、三氟甲基和硝基；

R₅和R₆和與它們連接的碳原子共同構成羰基或R₅和R₆分別為氫和羥基；

表示雙鍵或單鍵，當表示雙鍵時，X為N，當表示單鍵時，X為NH。

優選地，R₁、R₂、R₃和R₄各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、C₁-C₃烷氧基。

本發明中的鹵素是指氟、氯、溴或碘。

式1所示的化合物結構優選地如式1和式2所示：

其中，R₁、R₂、R₃和R₄各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、C₁-C₃烷氧基、三氟甲基和硝基。

優選地，R₁、R₂、R₃和R₄各自獨立地選自氫、羥基和甲氧基。

在本發明更優選的實施方案中，式I所示的化合物選自如下具體化合物：

化合物1a：E-7-(2,3-二羥基苯基)亞甲氨基-3,4-二氫-1-苯并氧雜卓-5(2H)-酮，

化合物1b：E-7-(3,4-二羥基苯基)亞甲氨基-3,4-二氫-1-苯并氧雜卓-5(2H)-酮，