[發明專利]延緩藥物釋放的組合物

在審

• 申請號: 201610888940.8
• 申請日: 2016-10-12
• 公開（公告）號: CN107260693A
• 公開（公告）日: 2017-10-20
• 發明（設計）人: 鐘術光
• 申請（專利權）人: 鐘術光
• 主分類號: A61K9/22
• 分類號: A61K9/22;A61K47/36;A61K47/34;A61K47/38;A61K47/32
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技術領域

本發明涉及一種延緩藥物釋放的組合物。具體來說，涉及一種釋藥性能穩定的延緩藥物釋放的組合物。

技術背景

藥用親水聚合物在藥學中可作阻滯劑，用來延緩藥物釋放而達到預期目的。其原理是通過藥用親水聚合物吸水形成膨脹物來達到目的的。

然而，這些與水接觸可溶脹的作“阻滯劑”的親水聚合物，易發生“鹽中毒”效應及“凝膠阻塞”效應，特別是在承壓狀態下(即膨脹時會受到其他周邊基質材料的“四壁”的反作用力)。此處“鹽中毒”效應(下方中的含義同此)是指與水接觸可溶脹的親水聚合物，特別是在承壓狀態下，在含有電解質(鹽)的水溶液如生理鹽水、尿液、經血、陰道中的體液、直腸中的體液中的吸水溶脹的能力相對于去離子水大大降低的現象；此處“凝膠阻塞”效應(下方中的含義同此)是指與水接觸可溶脹的親水聚合物粒子被潤濕并且溶脹，抑制了流體向粒子的其它區域如內部轉移并抑制了粒子進一步溶脹的現象，就如同形成所謂“未和開的面團”的現象，特別是在承壓狀態下將更加嚴重。產生凝膠堵塞現象的主要原因是膨潤后，特別是在承壓狀態下，顆粒之間的空隙減少及粘性增加。

與水接觸可溶脹的“阻滯劑”的親水聚合物發生“鹽中毒”效應及“凝膠阻塞”效應后，溶脹性能隨繼發生較大的改變，一些聚合物顆粒性未能有效膨脹或充分膨脹，從而使藥物制劑未能充分或完全崩解，因而可引起藥物制劑釋藥速度變緩甚至基本不釋藥等問題。

特別是在緩(/控)釋制劑中，因親水聚合物顆粒性未能有效膨脹或充分膨脹，該制劑還可能出現藥物釋放加快甚至出現藥物快速異常釋放或者說劑量傾釋(dose-dumping)等用藥安全問題。

因而，含有這些親水聚合物的藥物制劑的藥物釋放行為將可能變得不穩定，如釋藥速率可能嚴重偏離預期，過快或過慢，甚至基本不釋藥或突然傾釋；此外，藥物釋放行為不穩定還包括前后釋藥速度不恒定、不一致，前期釋藥偏快，后期釋藥偏慢(同一離子強度(鹽度)下或同一釋藥介質下)。

這暗示含有這些親水聚合物的藥物制劑優選不得不提供穩定的藥物釋放模式，特別是不得不在變化的離子強度(鹽度)的介質中避免釋藥速率過度變化，因為胃腸腔內容物在胃腸道不同的區域呈現變化的離子強度值(鹽度)。在胃腸道中遇到的離子強度值(鹽度)不僅隨胃腸道的區域變化，而且隨食物的攝取變化，上述藥物制劑優選也不得不提供穩定的藥物釋放模式并尤其不得不避免無論患者處于禁食或進食條件下提供穩定的藥物釋放模式。胃腸流體的離子強度可在大約0.01至大約0.2之間(Johnson等，1993，Int.J.Pharm.，151-159)。

離子強度，大部分情況下由符號μ(有時為I)表示，為溶液的特性并定義為：

其中c_i為第i個離子的摩爾濃度，Z_i為它的電荷，且該總和包括溶液中的所有離子(Martin，A.，1993，Physical Pharmacy，Williams&wilkins，第134-135頁)，反映了溶液的鹽度。已知在通過溶液中特定的電解質產生的離子上，離子強度的建立可良好測量由溶液的所有離子影響的非理想性。

有文獻中描述了環境介質的離子強度(鹽度)對含有這些親水聚合物的藥物制劑的崩解作用、膠凝作用和粘度上的影響。

Mitchell等(制藥技術·控制的藥物釋放，第2卷，Wells，J.I.，Rubinstein，M.H.(編輯)，Ellis Horwood Limited，第23-33頁，1991)公開電解質對羥丙基甲基纖維素(HPMC)K15M基質片崩解作用和膠凝作用的影響。在環境介質的低離子強度下，HPMC基質不受電解質影響且發生水合作用產生完整的凝膠層。然而，在中等離子強度下，基質失去形狀和完整性，且它們迅速碎裂。片劑停止作為緩(/控)釋基質起作用，因為在增加環境介質中的溶質濃度的情況下，通過水合作用的減少而阻礙膠凝作用。因此，存在于環境介質中的電解質能夠改進藥物從HPMC基質中的釋放模式。藥物本身也可以影響水合作用并因此影響HPMC的膠凝作用。因此，藥物可在測定它們本身的釋放中起積極作用(Mitchell等，Int.J.Pharm.，1993，100，165-173)。所以，藥物摻合到HPMC基質中可導致無法預期的崩解模式并因此導致劑型無法預期的治療效果。

在Int.J.Pharm.，1995，120，63-72中描述黃原酸膠基質片劑在不同離子強度的氯化鈉溶液中的溶脹行為。在生理離子強度的范圍內，黃原酸膠片劑的溶脹顯示與鹽濃度相互關聯。