[發明專利]一種7?氧代膽固醇醋酸酯的制備方法

在審

• 申請號: 201610888698.4
• 申請日: 2016-10-12
• 公開（公告）號: CN107936077A
• 公開（公告）日: 2018-04-20
• 發明（設計）人: 徐勇智;董新電;司玉貴;范衛東;張平;張曉增
• 申請（專利權）人: 浙江天新藥業有限公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00
• 代理公司: 北京潤平知識產權代理有限公司11283
• 代理人: 劉淼,劉兵

技術領域

本發明涉及有機合成領域，具體地，涉及一種7-氧代膽固醇醋酸酯的制備方法。

背景技術

維生素D₃又名膽鈣化醇，活化7-脫氫膽固醇等，屬D族維生素，具有脂溶性。維生素D₃存在于人和大多數動物組織中，在魚肝油、肝、魚子、乳汁、奶油和蛋黃等食物中含量較多。人體皮膚中含有維生素D₃前體7-脫氫膽固醇，經陽光照射后可轉變為維生素D₃，故多曬太陽可預防維生素D₃缺乏。基于上述原因，維生素D₃被廣泛用作藥物、食品及飲料添加劑、飼料添加劑、化妝品等多個領域。

目前，維生素D₃的工業合成方法通常是先制備7-膽氫膽固醇，然后經紫外光照反應得到維生素D₃產品。工業生產中，7-脫氫膽固醇(7-DHC)是維生素D3合成的關鍵。7-DHC的合成方法主要有兩種：一是以膽固醇為起始原料，經酯化、溴化、消去、皂化等步驟制得。該法于二十世紀四十年代提出，經過完善并實現工業化。這一路線需用到昂貴的溴，副反應多，環境污染大，已逐漸被其他路線所取代；另一路線也是以膽固醇為起始原料，經酯化、氧化、腙化、脫腙、皂化等步驟制得產品。盡管路線稍長，但該法三廢排放少，成本低，正被越來越多的企業采用。第二種合成方法的化學反應方程式如下所示：

在上述各步反應中，第二步氧化反應制備7-氧代膽固醇醋酸酯是整個制備過程的關鍵步驟之一，其反應選擇性和進行程度對7-DHC制備收率和總體成本有重要影響。

專利CN101220075A公開了一種7-DHC的合成方法，其中氧化步驟是將膽固醇乙酸酯溶于乙酸中，加入三氧化鉻、叔丁基過氧化氫等氧化劑，反應得到7-氧代膽固醇醋酸酯，產率可達60％～70％。由于操作中用到價格較高的鉻試劑，既增加了生成成本，又存在重金屬排放和生產安全問題，不利于工業化應用。

CN100494149C公開了一種7-氧代膽固醇醋酸酯的合成方法。采用乙酸乙酯和丁酮混合溶劑，在N-羥基丁二酰亞胺和偶氮二異丁腈存在下，通入空氣于70-100℃氧化反應12小時以上，回收催化劑后，加入三乙胺和硫酸亞鐵于70-100℃脫水反應24，經后處理、重結晶得到產物，收率在80％以上。該法使用空氣作為氧化劑，較傳統的三氧化鉻等氧化劑更為環保，但反應周期較長，過程產生大含溶劑廢氣。脫水劑硫酸亞鐵的使用易造成鐵離子殘留，不利于后續產物的穩定。

CN101418030A公開了一種7-氧代膽固醇醋酸酯的制備方法。采用N-羥基衍生物作為主催化劑，過渡金屬鹽作為助催化劑，使用氧氣或富氧空氣作為氧源，在加壓0.2-2atm條件下反應制得產物，收率可達80％。該法催化劑回收用到高毒性溶劑四氯化碳，且在加壓條件下進行氧化，有一定安全風險。

發明內容

本發明的目的在于針對現有的7-氧代膽固醇醋酸酯的制備方法中存在的反應周期長、廢氣排放量大、溶劑單耗高、操作安全性差等問題，本發明提供了一種新型的高效、環保的7-氧代膽固醇醋酸酯的制備方法。

為了實現上述目的，本發明提供了一種7-氧代膽固醇醋酸酯的制備方法，該方法包括：

(1)在第一溶劑中，在催化劑和引發劑存在下，在超聲波作用下，將醋酸膽固醇酯與含氧氣體進行氧化反應，得到醋酸膽固醇酯的氧化產物；其中，所述催化劑為N-羥基酰亞胺類化合物中的一種或多種；所述引發劑為偶氮類化合物和有機過氧化物中的一種或多種；所述氧化反應的條件包括：溫度為30-60℃，時間為4-10h；

(2)在第二溶劑中，且在烷基胺和酸酐存在下，所述醋酸膽固醇酯的氧化產物進行脫水反應得到7-氧代膽固醇醋酸酯。

本發明提供的7-氧代膽固醇醋酸酯的制備方法，能夠在超聲條件且使用更低污染性、更低成本的催化體系下，并設定特定的氧化反應條件下，以更高的收率和純度制得7-氧代膽固醇醋酸酯，例如收率可達到70％以上，甚至可達到80％以上；產物中7-氧代膽固醇醋酸酯含量達到90％以上，甚至可達到99％以上。

本發明的其它特征和優點將在隨后的具體實施方式部分予以詳細說明。

具體實施方式

以下對本發明的具體實施方式進行詳細說明。應當理解的是，此處所描述的具體實施方式僅用于說明和解釋本發明，并不用于限制本發明。