[發(fā)明專利]一種抗體藥物偶聯(lián)物中間體及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610884938.3
• 申請日: 2016-10-11
• 公開（公告）號: CN107915770B
• 公開（公告）日: 2020-08-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 阿力舍·卡山諾夫;朱同;苗振偉;賈忠全;龐彬彬;徐俊;李海泓;李輝;郭茂君
• 申請（專利權(quán)）人: 聯(lián)寧（蘇州）生物制藥有限公司
• 主分類號: C07K5/027
• 分類號: C07K5/027;C07K1/06;C07K1/02;A61K47/54;A61K38/07;A61P35/00
• 代理公司: 北京瑞恒信達(dá)知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11382
• 代理人: 侯淑紅;丁磊

本發(fā)明提供一種抗體藥物偶聯(lián)物中間體及其制備方法。該中間體為式(I)所示的化合物。采用本發(fā)明的制備方法提高了抗體藥物偶聯(lián)物中間體的收率，利用鳥氨酸作為合成胍氨酸的前體來減少和規(guī)避酰胺化步驟中胍氨酸差向異構(gòu)化的問題，以及胍氨酸衍生物在有機(jī)溶劑中的低溶解性問題。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別涉及一種可以與單克隆抗體偶聯(lián)的抗體藥物偶聯(lián)物中間體及其制備方法。

背景技術(shù)

抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)是一類新的，很有前途的靶向性治療各種惡性腫瘤的化療藥物。ADC包括三個(gè)不同的部分，即抗體、連接鏈和細(xì)胞毒素，實(shí)現(xiàn)了將細(xì)胞毒素向癌細(xì)胞的有效靶向遞送。其機(jī)制是通過ADC中的抗體與腫瘤特異性過表達(dá)的細(xì)胞表面抗原結(jié)合后，經(jīng)過內(nèi)吞來實(shí)現(xiàn)運(yùn)送細(xì)胞毒素到特定的腫瘤細(xì)胞內(nèi)，從而提高了細(xì)胞毒素的功效和選擇性。與傳統(tǒng)的化療藥物相比，ADC以癌細(xì)胞作為靶向細(xì)胞并特定性地攻擊癌細(xì)胞，對健康細(xì)胞較少造成嚴(yán)重的影響。由于可以運(yùn)送到腫瘤細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞毒素分子的數(shù)量有限，只有高度有效的細(xì)胞毒素才可被用作有效毒素使用。Duostatin 5是一種基于有高度細(xì)胞毒性的天然產(chǎn)物Dolastatin 10而設(shè)計(jì)的細(xì)胞毒素，它能滿足在ADC中作為有效細(xì)胞毒素的需要。

目前在ADC類藥物的制備過程中，連接鏈采用纈氨酸-胍氨酸形成的可被肽酶裂解的二肽，并將Fmoc-纈氨酸-胍氨酸作為關(guān)鍵組分和毒素在酰胺化條件下反應(yīng)。但是由于胍氨酸非常容易成環(huán)，所以反應(yīng)收率一般。同時(shí)因?yàn)殡野彼嵩陔呐己蠗l件下容易發(fā)生異構(gòu)化，產(chǎn)物的光學(xué)純度低。合成過程中產(chǎn)生的不需要的非對映異構(gòu)體需要通過繁瑣的反相HPLC純化分離。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，本發(fā)明提供一種操作簡單，容易純化，能減少和規(guī)避酰胺化步驟中胍氨酸差向異構(gòu)化，以及胍氨酸衍生物在有機(jī)溶劑中的低溶解性問題的工藝路線及采用本發(fā)明的路線制備的抗體藥物偶聯(lián)物中間體。

因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種抗體藥物偶聯(lián)物中間體。

本發(fā)明的另一目的是提供一種制備上述抗體藥物偶聯(lián)物中間體的方法。

實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)方案如下：

一方面，本發(fā)明提供一種抗體藥物偶聯(lián)物中間體，該中間體為式(I)所示的化合物、對映異構(gòu)體、外消旋體或其藥學(xué)上可接受的鹽：

另一方面，本發(fā)明提供一種制備上述藥物偶聯(lián)物中間體的方法。該方法操作簡單，產(chǎn)品容易純化，并能減少和規(guī)避酰胺化步驟中胍氨酸差向異構(gòu)化，同時(shí)解決了胍氨酸衍生物在有機(jī)溶劑中的低溶解性問題。為了達(dá)到這個(gè)目的，我們設(shè)計(jì)了以下技術(shù)方案：

具體地，上述抗體藥物偶聯(lián)物中間體的制備方法包括以下步驟：

1)將化合物1或其鹽與化合物2溶解于溶劑中，在試劑A的作用下經(jīng)縮合反應(yīng)得到化合物3；

2)將化合物3從步驟1)得到的反應(yīng)液中分離；

3)將步驟2)得到的化合物3溶解于溶劑中，在試劑B的作用下脫掉氨基保護(hù)基L，得到化合物4；

4)將化合物4從步驟3)得到的反應(yīng)液中分離；

5)步驟4)得到的化合物4與化合物5在試劑C的作用下經(jīng)縮合反應(yīng)得到化合物6；

6)將化合物6從步驟5)得到的反應(yīng)液中分離；

7)步驟6得到的化合物6溶解于溶劑中，在試劑D的作用下，脫去氨基保護(hù)基M，得到化合物7；

8)將化合物7從步驟7)得到的反應(yīng)液中分離；

9)將步驟8)得到的化合物7溶解于溶劑中，調(diào)節(jié)溶液pH，在試劑E的作用下，得到化合物8；