[發明專利]一種抗體藥物偶聯物中間體及其制備方法

有效

• 申請號: 201610884938.3
• 申請日: 2016-10-11
• 公開（公告）號: CN107915770B
• 公開（公告）日: 2020-08-25
• 發明（設計）人: 阿力舍·卡山諾夫;朱同;苗振偉;賈忠全;龐彬彬;徐俊;李海泓;李輝;郭茂君
• 申請（專利權）人: 聯寧（蘇州）生物制藥有限公司
• 主分類號: C07K5/027
• 分類號: C07K5/027;C07K1/06;C07K1/02;A61K47/54;A61K38/07;A61P35/00
• 代理公司: 北京瑞恒信達知識產權代理事務所(普通合伙) 11382
• 代理人: 侯淑紅;丁磊

1.一種制備抗體藥物偶聯物中間體的方法，該中間體為式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽：

所述方法的反應路線如下：

所述方法包括以下步驟：

1)將化合物1或其鹽與化合物2溶解于溶劑中，在試劑A的作用下經縮合反應得到化合物3；

2)將化合物3從步驟1)得到的反應液中分離；

3)步驟2)得到的化合物3溶解于溶劑中，在試劑B的作用下脫掉氨基保護基L，得到化合物4；

4)將化合物4從步驟3)得到的反應液中分離；

5)步驟4)得到的化合物4與化合物5在試劑C的作用下經縮合反應得到化合物6；

6)將化合物6從步驟5)得到的反應液中分離；

7)步驟6得到的化合物6溶解于溶劑中，在試劑D的作用下，脫去氨基保護基M，得到化合物7；

8)將化合物7從步驟7)得到的反應液中分離；

9)將步驟8)得到的化合物7溶解于溶劑中，調節溶液pH，在試劑E的作用下，得到化合物8；

10)將步驟9)得到的化合物8與試劑F反應，得到化合物9；

11)將化合物9從步驟10)得到的反應液中分離；

12)將步驟11)得到化合物9溶解于溶劑中，并與試劑G反應，得到式(I)所示的化合物；

13)將式(I)所示的化合物從步驟12)得到的反應液中分離；

其中化合物2、3、4、6中的M和L為氨基保護基，且M與L不同。

2.根據權利要求1所述的方法，其中，在所述步驟1)中，所述溶劑選自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、1,4-二氧六環和2-甲基四氫呋喃中的一種或多種。

3.根據權利要求2所述的方法，其中，在所述步驟1)中，所述溶劑選自二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺中的一種或多種。

4.根據權利要求1所述的方法，其中，在所述步驟1)中，所述試劑A選自DCC、EDC、DIC、HATU、HBTU、HBPIPU、HBPyU、HSPyU、HCTU、HOTU、HOTT、HSTU、HDMA、TATU、TBTU、TCTU、TCFH、TDBTU、TOTU、TOTT、TPTU、TFFH、BTFFH、TNTU、TSTU、COMU、T3P、BOP、PyBOP、PyBrOP、PyClOP、BrOP、PyAOP、PyCIU、CDI、對甲基苯磺酰咪唑、TPSI、TSTU、DEPBT、DMTMM、EEDQ、CIP、CIB、HOAt、HOBt和DMC中的一種或多種。

5.根據權利要求4所述的方法，其中，在所述步驟1)中，所述試劑A選自EDC、DIC、HOAt和HOBt中的一種或多種。

6.根據權利要求5所述的方法，其中，在所述步驟1)中，所述試劑A為EDC或DIC與HOAt或HOBt的混合物。

7.根據權利要求1所述的方法，其中，在所述步驟1)中，所述試劑A作為最后一個組分加入到反應液中。

8.根據權利要求1所述的方法，其中，在所述步驟1)中，所述氨基保護基M為Cbz、Boc、Troc或Tr。

9.根據權利要求8所述的方法，其中，在所述步驟1)中，所述氨基保護基M為Boc。

10.根據權利要求1所述的方法，其中，氨基保護基L為Fmoc或SEM。

11.根據權利要求10所述的方法，其中，氨基保護基L為Fmoc。

12.根據權利要求1所述的方法，其中，在所述步驟2)中，所述分離包括將所述反應液用等體積的水或飽和食鹽水洗滌，并蒸去溶劑，以得到化合物3。