[發明專利]一種普拉格雷硫酸氫鹽晶型IV及其制備方法

在審

• 申請號: 201610882527.0
• 申請日: 2016-10-10
• 公開（公告）號: CN107915743A
• 公開（公告）日: 2018-04-17
• 發明（設計）人: 杜威;王棟;唐娜;張蕾;程鵬高;項軍
• 申請（專利權）人: 天津科技大學
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;A61K31/4365;A61P7/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種普拉格雷硫酸氫鹽的新晶型IV及制備方法，屬于藥物結晶技術領域。

背景技術

普拉格雷，英文名稱(Prasugrel)，其化學名稱為：2-[2-(乙酰氧基)-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-環丙基-2-(2-氟苯基)乙酮，結構式如下式(I)。普拉格雷是由美國禮來公司和日本三共公司共同開發的一種血小板ADP受體阻斷劑，研究表明普拉格雷的預防血栓的作用比氯吡咯雷的作用還要強，在試驗中發現普拉格雷能更快起作用，而且有更好地效果，普拉格雷組的患者用藥后血液中的血栓比氯吡咯雷組更少，普拉格雷組缺血事件的發生率比氯吡咯雷組降低，普拉格雷抗血小板聚積的作用明顯而且迅速。

普拉格雷硫酸氫鹽(如式II)有多種晶型。

專利WO2011127300A1(普拉格雷鹽的晶型)公開了S1型、S2型和S3型3種晶型，并給出了不同晶型的具體制法。

專利WO2011027988A2(普拉格雷硫酸氫鹽的新晶型)公開了I型和II型兩種晶型及其制備方法。

專利EP0542411公開了一種氫化吡啶衍生物及其互變異構體的制備方法，所述的氫化吡啶衍生物為普拉格雷的母核，但并未涉及普拉格雷硫酸氫鹽及其制備方法。

專利CN102099361和US20110124675公開了普拉格雷硫酸氫鹽及其藥物組合物，并指出該硫酸氫鹽具有良好的穩定性、吸收性、低毒性、代謝活性和血小板抑制作用。

專利CN101456864A公開了一種普拉格雷硫酸氫鹽、組合物及其制備方法。通過本發明所述實驗我們發現了普拉格雷硫酸氫鹽一種新的多晶型IV。

發明內容

本發明的目的在于介紹研究過程中發現的普拉格雷硫酸氫鹽新晶型及制備方法，為解決現用技術中普拉格雷硫酸氫鹽穩定性差，晶體粒度小，晶漿粘稠，不良不良反應高的缺陷提供新的晶型資源。本發明提供了未報道的一種普拉格雷硫酸氫鹽的新晶型IV及制備方法。

本發明公開了一種普拉格雷硫酸氫鹽的新晶型IV及其制備方法。

本發明提供的技術方案如下：

本發明公開了一種普拉格雷硫酸氫鹽晶體，其特征是普拉格雷硫酸氫鹽的粉末X-射線衍射角度(2θ°)分別為7.5±0.1，8.3±0.1，8.6±0.1，10.7±0.1，12.7±0.1，13.2±0.1，13.5±0.1，14.5±0.1，15.3±0.1，16.3±0.1，17.4±0.1，18.2±0.1，19.1±0.1，20.0±0.1，20.6±0.1，21.4±0.1，22.7±0.1，23.2±0.1，23.6±0.1，24.2±0.1，24.7±0.1，25.0±0.1，25.8±0.1，26.7±0.1，27.5±0.1，28.5±0.1，29.5±0.1，29.7±0.1，31.7±0.1，和38.9±0.1度處具有特征峰。

所述的普拉格雷硫酸氫鹽晶體，其特征是普拉格雷硫酸氫鹽的紅外光譜在428±2，470±2，509±2，536±2，586±2，603±2，651±2，673±2，731±2，763±2，798±2，821±2，848±2，879±2，910±2，945±2，977±2，1006±2，1029±2，1064±2，1083±2，1163±2，1197±2，1228±2，1375±2，1392±2，1444±2，1463±2，1498±2，1589±2，1614±2，1706±2，1765±2m^-1處有特征峰。

所述的普拉格雷硫酸氫鹽晶體，其特征是差示掃描量熱曲線在232±2℃有一個吸熱峰

所述的普拉格雷硫酸氫鹽晶型IV的制備方法，包括以下步驟：將普拉格雷溶解于有機溶劑中，攪拌下緩慢滴加濃硫酸或者濃硫酸與溶劑混合液，溶液攪拌加熱至溶清，冷卻結晶至有晶體析出，用常規的方法過濾烘干就可以得到目標產品，如有晶體析出可通過過濾得到產物，或者反應后減壓蒸餾溶劑，降溫析晶得到目標產物，也可以通過重結晶的方法精制目標產物。

在上述制備反應過程中：

(1)反應溶劑可以為芳香烴、脂肪烴、鹵代烴、酯類、酮類、醇類、腈類有機溶劑的一種或一種以上，可以選苯、甲苯、二甲苯、乙烷、環己烷、正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇、仲丁醇、正丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙醚、石油醚、丙酮、丁酮、DMF的一種或一種以上。所用溶劑只要能溶解反應物且不阻礙反應進行即可。溶劑量隨溶劑種類不同而變化，但要確保反應物料溶清。