[發明專利]呋喃并[3,2?e][1]苯并呋喃類化合物及其抗乳腺癌的用途

有效

• 申請號: 201610881265.6
• 申請日: 2016-10-09
• 公開（公告）號: CN106496241B
• 公開（公告）日: 2018-04-17
• 發明（設計）人: 胡春;金麗萍;王琳;黃二芳;陶明月;金輒;郭萬欣
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;A61K31/4025;A61K31/4525;A61K31/5377;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司21207
• 代理人: 靳玲

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及呋喃并[3,2-e][1]苯并呋喃類化合物及其抗乳腺癌的用途。

背景技術

臨床研究表明，乳腺癌是一種惡性腫瘤，大約三分之二的乳腺癌屬于雌激素受體陽性乳腺癌，其發生、發展與雌激素和雌激素受體密切相關(Katzenellenbogen BS,Frasor J.Semin Oncol,2004,31(Suppl 3):28-38.)。

典型的雌激素受體包括ERα和ERβ兩種亞型，多數乳腺腫瘤表達ERα和ERβ兩種受體，ERα和ERβ的比值在良性和惡性乳腺腫瘤中不同，在良性組織中以ERβ表達為主，而在惡性組織中ERα占優勢。在乳腺腫瘤發生發展過程中ERα升高而ERβ降低，ERα和ERβ的比值升高(Balf PJ,McCann AH,Welch HM,et al.European Journal of Surgical Oncology,2004,30(10):1043.)。目前在乳腺癌的臨床治療中，使用選擇性雌激素受體調節劑(SERMs)是主要治療方法之一。SERMs是一種類似于雌激素的非雌激素藥物，屬于非甾類化合物，只對某一種ER亞型ERα或ERβ有激動作用而對另一亞型無作用或有拮抗作用的藥物。其“選擇性”是指SERMs在某些組織如骨、肝、心血管系統ERβ集中區中表現為激動劑，而在另外一些組織如乳腺中表現為拮抗劑，在子宮(ERα較顯著區)中可以是激動劑，也可以是拮抗劑(Katzenellenbogen B S,Katzenenllenbogen J A.Science,2002,295(5564):2380-2381.Pennisi E.Science,1997,277(5331):1439.)。SERMs是一類結構多樣的分子家族，根據其母核結構和非甾體雌激素拮抗劑的化學分類方法，可將SERMs分為三苯乙烯類(triphenylethylenes,TPE)，苯并噻吩類(benzotriophenes)，苯并吡喃類(benzopyrans)，萘類(naphthalenes)，吲哚類(indoles)及其他類共6類(Miquel JF,Gilbert J.J S teroid Biochem,1988,31(4B):525-544.)。但臨床上常用的SERMs生物利用度低，易產生耐藥性，具有毒副作用大等缺點，因此尋找治療效果更好，生物利用度高，毒副作用小的SERMs是當今研究方向。

苯并噻吩類SERMs的代表藥物是雷洛昔芬(raloxifene)，是第二代SERMs，通過與ER結合在乳腺組織中表現為拮抗作用，能抑制雌激素誘發的乳腺增生(Liu H,Lee ES,Gajdos C,et al.Journal of the National Cancer Institute,2003,95:1586-1597.)，并且在動物體內能抑制腫瘤生長(Clemens JA,Bennett DR,Black LJ,Jones CD.Life Science,1983,32:2869-2875.，可降低乳腺腫瘤細胞的增殖活性(Lopes-Costa PV，dos Santos AR，dos Santos LG，et a1.Cell Proliferation,2010,43(2):124-129.)，并且能降低血脂、預防及治療骨質疏松，在治療劑量下不升高子宮內膜癌的發病率(范忠林,李海平,呈祥德.中華現代外科學雜志,2004,1(1):51-54.)。但其臨床效果并不是非常顯著，有效率僅為33％(Gradishar W,G1usIllan J Y,et a1.Cancer,2000,88(9):2047.)，也可導致熱潮紅和小腿痛性痙攣等不良反應(Davies G C,Huster W J,Lu Y,et al.Obstetrics&Gynecology,1999,93(4):558-565.)。

我們根據電子等排原理對苯并噻吩類化合物進行結構改造，設計并合成了一系列呋喃并[2,3-e][1]苯并呋喃類化合物，以克服現有的SERMs上述缺點。

發明內容

本發明的一個目的是提供新的抗雌激素受體陽性乳腺癌藥物。

本發明的另一個目的是提供一種藥用組合物，該組合物包含有效量的所述新的抗雌激素受體陽性乳腺癌化合物或其藥學上可接受的鹽及其藥學上可接受的載體。