[發明專利]一種米諾磷酸納米制劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201610877137.4
• 申請日: 2016-10-09
• 公開（公告）號: CN107913251A
• 公開（公告）日: 2018-04-17
• 發明（設計）人: 宋佳;沙薇;米攀義
• 申請（專利權）人: 鄭州泰豐制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/675;A61K9/10;A61K47/26;A61K47/10;A61K47/36;A61P19/10;A61K47/34;A61K47/32;A61K47/24;A61K47/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，涉及一種米諾磷酸納米結晶制劑的處方及制備工藝。

背景技術

米諾膦酸（Minodronic Acid Hydrate），其化學名為：[1-羥基-2-（咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基）亞乙基]雙膦酸一水合物，化學結構式如下：

米諾磷酸為白色至類白色結晶性粉末，無臭、無味，在0.1 mol/L NaOH中略溶，在甲醇、水、0.1mol/L HCl中幾乎不溶。

米諾膦酸(Minodronic acid)為第三代含氮芳雜環雙膦酸鹽，本品由日本小野藥品工業株式會社和日本Astellas(2005年4月山之內制藥與藤澤制藥合并，新公司名為Astellas)制藥株式會社共同開發，于2006年7月向日本厚生省提交申請，于2009年1月21日首次獲準上市，商品名分別為Recalbon?(小野藥品)和Bonoteo?(Astellas制藥)。劑型為片劑，規格為1mg/片。

骨質疏松癥是以骨組織顯微結構受損，骨礦成分和骨基質等比例地不斷減少，骨質變薄，骨小梁數量減少，骨脆性增加和骨折危險度升高的一種全身骨代謝障礙的疾病。一般分兩大類，即原發性骨質疏松癥和繼發性骨質疏松癥。骨質疏松癥是一個世界范圍的、越來越引起人們重視的健康問題。目前全世界約2億人患有骨質疏松(osteoporosis，OP)，其發病率已躍居常見病、多發病的第七位。其中僅美國、西歐和日本就有7500多萬人，每年花在治療和住院上的費用高達250億美元，骨質疏松癥被公認為僅次于心血管疾病的第二大健康手。僅僅在美國，2001年與骨質疏松癥相關的的醫療費用(包括住院及家庭護理)就達到了170億美元，約合每日4700萬美元。這一數字仍在上升。最新研究表明，在我國一直被認為是老年人特有疾病的骨質疏松癥，實際上在兒童時期就已存在。特別需要強調的是，目前醫學上還未有安全而有效的根治方法，幫助已疏松的骨骼恢復原狀，因此，正確認識、早期預防顯得尤為重要。

骨質疏松癥治療市場已經在過去10年中發生了變化，從90年代早期占據市場大部分銷售份額的荷爾蒙替代療法(HRT)發展到了目前市場上占領導地位的雙膦酸鹽類(bisphosphonates)藥物。 在雙膦酸類藥物中，米諾瞵酸屬于第三代產品，是高效的骨吸收抑制劑，其抑制骨吸收的活性是英卡膦酸二鈉的2倍，阿侖膦酸的鈉的10倍，帕米膦酸二鈉的100倍；

但是，目前米諾磷酸上市的只有片劑，劑型單一，無法滿足無法滿足特殊病人（如吞咽困難、不配合服藥、嚴重傷殘患者）的用藥需求。

納米技術近年來已被應用于多種領域，納米結晶混懸液是一種不用載體材料，利用表面活性劑的穩定作用，將藥物顆粒分散在水中，通過粉碎或者控制析晶技術形成穩定的納米膠態分散體。體系中納米級粒徑的純藥物顆粒依靠表面活性劑的電荷效應或/和立體效應穩定地混懸在溶液中，其中藥物的平均粒徑小于1μm，一般在100～500nm之間。納米結晶可以進一步制備為適合口服、注射或其他給藥途徑的藥物劑型，從而提高藥物的吸收和生物利用度。特別適合大劑量、難溶性藥物的口服和注射給藥。此外，由于處方中不含載體和共溶劑，注射給藥的毒副作用較低。

發明內容

本發明針對米諾磷酸現有的水溶差的臨床應用局限性，采用高壓勻質法制成米諾磷酸納米結晶，再將納米混懸液冷制成氣霧劑、口服或注射制劑。可以增加米諾磷酸的生物利用度，進而減小其毒副作用，并增加體系的穩定性。

為實現上述目的，本發明的技術方案如下：

本發明的米諾磷酸納米結晶制劑的原輔料組成所占重量比如下：米諾磷酸30%-90%，穩定劑2%-10%，凍干保護劑為30%-60%；

上述穩定劑包括表面活性劑和高分子助懸劑，選自脂肪酸甘油酯、多元醇型、聚氧乙烯型、泊洛沙姆、卵磷脂、阿拉伯膠、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚維酮、卡波姆、葡聚糖中的一種或多種。

本發明的米諾磷酸納米結晶制備過程如下：

(1) 將穩定劑0.2-20重量份溶解在100體積份雙蒸水中以作為分散介質，得到溶液A；

(2) 將米諾磷酸0.4-20 重量份分散于步驟(1) 制得的水相分散介質中，得到粗混懸劑B ；

(3) 將步驟(2) 制得的粗混懸劑B 以高速剪切機15000rpm 剪切1-5min，制得混懸劑C ；

(4) 將步驟(3) 制得的混懸劑C 采用高壓均質法在500-2000bar 下分別循環5-20次，即得米諾磷酸納米結晶混懸液；