[發明專利]一種小分子激酶抑制劑的制備方法

有效

• 申請號: 201610873621.X
• 申請日: 2016-09-29
• 公開（公告）號: CN106632260B
• 公開（公告）日: 2019-04-26
• 發明（設計）人: 劉海;李函璞;李健之;池王胄;鄭肖利;孫黎
• 申請（專利權）人: 上海天慈生物谷生物工程有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;A61P35/00
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 陸鳳;馬思敏

本發明涉及一種小分子激酶抑制劑的制備方法，具體地，公開了制備一種治療間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的局部晚期或轉移性的非小細胞肺癌(NSCLC)的小分子激酶抑制劑的新方法。該方法包括步驟：以化合物(II)為起始原料，通過取代反應、還原反應和氧化反應、成環反應、還原和脫保護反應，從而形成式(I)所示的克里唑替尼。該方法合成路線環境友好，操作簡單安全，總收率高，經濟效益好，有利于工業化生產。

技術領域

本發明屬于化學制藥領域，具體涉及一種治療非小細胞肺癌的小分子靶向藥物3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺的制備方法。

背景技術

克里唑替尼是一種用于治療間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的局部晚期或轉移性的非小細胞肺癌(NSCLC)的小分子激酶抑制劑，英文名為Crizotinib，化學名為3-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺，商品名XALKORI(中文商品名為賽瑞克)，由輝瑞公司開發成功，并于2011年由美國FDA批準上市，隨后在日本和歐盟上市，于2013年獲得中國SFDA批準上市。克里唑替尼以ALK、肝細胞生長因子受體(c-Met，HGFR)和酪氨酸激酶受體(RON)為作用靶點，通過抑制ALK和c-Met磷酸化阻斷腫瘤細胞生長和存活，從而達到控制腫瘤生長，甚至縮小的效果。

其具體的結構式為：

目前關于制備克里唑替尼的文獻為：

孫學英等人在專利CN103664896中發表了以2,6-二氯-3-氟苯乙酮為起始原料，通過還原，手性拆分，Mitsunobu反應，再還原，Suzuki偶聯以及脫保護基Boc反應，最后合成目標產物克里唑替尼，該反應總體收率較低，第二步的手性拆分收率僅有30％，產生大量副產物，不利于環境保護。

洪健等人在專利CN104693184中發表了4-(4-鹵代-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯為原料，通過鹵素的化學交換得到較為活躍的中間體，接著進行偶聯以及脫保護基的反應。該反應路線較短，但是收率不高，并且偶聯一步采用重金屬鈀作為催化劑，污染環境，或者利用正丁基鋰作為反應試劑，增加操作的危險性，最終產品的ee值也不高。

魏哲鵬等人在專利CN103420987中發表了通過簡單的Suzuki偶聯和脫保護兩個步驟，合成最終產物。該合成操作簡單，步驟簡短，但是起始原料價格較貴，并難以獲得，偶聯也必須使用污染較嚴重的重金屬鈀作催化劑。

目前報道的文獻大多采用了重金屬鈀作反應的催化劑，嚴重污染環境，總收率也不高。因此，提供一條避免使用重金屬作為反應試劑，保護環境，且收率高以及純度高的克里唑替尼的合成路線是有必要的。

發明內容

本發明的目的是提供一種避免使用重金屬作為反應試劑，保護環境，且收率高以及純度高的克里唑替尼的合成新方法。

本發明第一方面提供了一種式(I)所示的克里唑替尼的制備方法，其以化合物(II)為起始原料，通過取代反應、還原反應和氧化反應、成環反應、還原和脫保護反應，從而形成式(I)所示的克里唑替尼；包括步驟：

(1)、化合物(III)的制備：

在惰性溶劑中，在堿催化劑存在下，將化合物(II)和丙二酸二甲酯進行取代反應，從而形成化合物(III)；

(2)、化合物(IV)的制備：

(2.1)在惰性溶劑中，將化合物(III)和還原催化劑進行還原反應，從而形成反應混合物A；