[發明專利]一種小分子激酶抑制劑的制備方法

有效

• 申請號: 201610873621.X
• 申請日: 2016-09-29
• 公開（公告）號: CN106632260B
• 公開（公告）日: 2019-04-26
• 發明（設計）人: 劉海;李函璞;李健之;池王胄;鄭肖利;孫黎
• 申請（專利權）人: 上海天慈生物谷生物工程有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;A61P35/00
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 陸鳳;馬思敏

1.一種式(I)所示的克里唑替尼的制備方法，其特征在于，以化合物(II)為起始原料，通過取代反應、還原反應和氧化反應、成環反應、還原和脫保護反應，從而形成式(I)所示的克里唑替尼；包括步驟：

(1)、化合物(III)的制備：

在惰性溶劑中，在堿催化劑存在下，將化合物(II)和丙二酸二甲酯進行取代反應，從而形成化合物(III)；

(2)、化合物(IV)的制備：

(2.1)在惰性溶劑中，將化合物(III)和還原催化劑進行還原反應，從而形成反應混合物A，其中所述還原催化劑選自下組：硼氫化鈉/ZnCl₂，硼氫化鈉/AlCl₃，氫化鋰鋁，氰基硼氫化鈉，鈀碳，瑞尼鎳，二氯化錫，或其組合；

(2.2)在惰性溶劑中，將上述步驟得到的反應混合物A和氧化催化劑進行氧化反應，從而形成化合物(IV)；

(3)、化合物(VI)的制備：

在無溶劑條件下，在催化劑或沒有催化劑的存在下，將化合物(IV)和化合物(V)通過研磨進行成環反應，從而形成化合物(VI)；

(4)、化合物(I)的制備：

在惰性溶劑中，在還原催化劑和脫保護催化劑存在下，將化合物(VI)進行還原和脫保護反應，從而形成化合物(I)；

并且，步驟(4)中，所述的還原催化劑選自下組：HCl/SnCl₂，H₂/PtO₂，Pd/C；

所述的脫保護催化劑選自下組：HCl，三氟乙酸，Me₃SiI，TBSOTf/2,6-二甲基吡啶，ZnBr₂/CH₂Cl₂，或其組合。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)中，所述的堿催化劑選自下組：碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，甲醇鈉，乙醇鈉，或其組合。

3.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)中，所述的惰性溶劑選自下組：乙腈，二氯甲烷，1,4-二氧六環，四氫呋喃，甲苯和二甲苯。

4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)中，所述的還原催化劑選自下組：硼氫化鈉/ZnCl₂。

5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)中，所述的氧化催化劑選自下組：IBX，PCC，PDC，DIB，DMP，MnO₂，或其組合。

6.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)中，所述的惰性溶劑選自下組：乙腈，二氯甲烷，1,4-二氧六環，四氫呋喃，甲苯，DMSO，甲醇和乙醇。

7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(3)中，所述的催化劑選自下組：對甲苯磺酸，苯磺酸，醋酸，酸性Al₂O₃，或其組合；或者無催化劑。

8.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(4)中，所述的惰性溶劑選自下組：乙腈，二氯甲烷，乙酸乙酯，1,4-二氧六環，四氫呋喃，甲醇，乙醇，異丙醇，或其組合。

9.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(4)中，所述的還原催化劑選自下組：HCl/SnCl₂。

10.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(4)中，所述的脫保護催化劑選自下組：HCl。

11.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2.1)中，首先將還原催化劑分散在惰性溶劑中，然后加入化合物(III)，進行還原反應，從而形成反應混合物A。