[發明專利]阿維巴坦鈉及其中間體化合物的制備方法

在審

• 申請號: 201610871997.7
• 申請日: 2016-09-30
• 公開（公告）號: CN107880042A
• 公開（公告）日: 2018-04-06
• 發明（設計）人: 劉學軍;米偉;洪輝意;陳曉冬
• 申請（專利權）人: 上海復星星泰醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D471/08
• 分類號: C07D471/08
• 代理公司: 上海順華專利代理有限責任公司31203
• 代理人: 陸林輝

技術領域

本發明涉及化學制藥，具體涉及藥物的制備方法，尤其涉及抗生素阿維巴坦鈉及其中間體的制備方法。

背景技術

阿維巴坦鈉，英文名為avibactam sodium，化學名稱:[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基]硫酸一鈉鹽。阿維巴坦鈉與頭孢菌素類抗菌藥物頭孢他啶組成復方制劑，于2015年2月15日美國FDA批準上市，用于治療成人復雜性腹腔內感染及復雜性尿路感染，適用于治療腎臟感染(腎盂腎炎)患者。

阿維巴坦(avibactam,NXL-104)為一種新型、非β-內酰胺類的β-內酰胺酶抑制劑，其活性譜包括Ambler A類超廣譜β-內酰胺酶(EBSL)，KPC A類酶和C類酶(AmpC)。Avibactam通過與酶形成一種高度穩定的共價鍵而抑制β-內酰胺酶。當與Avibactam聯合時，Avibactam可抑制β-內酰胺酶，從而防止頭孢他啶中的β-內酰胺環斷開，從而提高頭孢菌素鈉的療效。頭孢他啶已被證明可對抗表達β-內酰胺酶聯合類型的耐頭孢他定類菌株，以及對抗同時耐其他抗菌類藥物(如氟喹諾酮類)的菌株。因此,與各類頭孢菌素和碳青霉烯抗生素聯合使用時,具有廣譜抗菌活性,尤其是對含有超廣譜β-內酰胺酶的大腸桿菌和克雷伯肺炎桿菌、含有超量C類酶(AmpC)的大腸桿菌以及同時含有C類酶(AmpC)和超廣譜β-內酰胺酶的大腸桿菌的活性顯著。其作用機制為β-內酰胺酶絲氨酸親核進攻阿維巴坦的酰胺鍵，開環形成共價結合的酶-抑制劑復合物。該復合物不發生水解，再環合形成內酰胺得到阿維巴坦，阿維巴坦自身結構可經逆反應恢復，因而具有長效的抑酶作用。臨床研究顯示，阿維巴坦可大幅降低頭孢他啶對產生β-內酰胺酶的腸桿菌科細菌的最低抑菌濃度，并能逆轉由C類酶或超廣譜β-內酰胺酶引發的頭孢他啶耐藥，較傳統的替加環素、多粘菌素等抗菌素毒性小，為目前臨床治療碳青霉烯耐藥的新抗生素。阿維巴坦頭孢他啶為新的復方抗菌藥，為醫生和患者提供了一個新的治療選擇，對于抗菌素耐藥的細菌感染具較好的效果。

目前文獻報道的該阿維巴坦鈉的制備方法主要有以下兩種：CN1468242A報道了如反應式一所示的阿維巴坦鈉的制備方法，但是，該方法所用原材料不易獲得，水解過程比較繁瑣，氫化過程使用氫氣還原危險性較高，不利于反應操作，部分中間體不穩定導致后處理過程容易分解產生雜質，總反應收率低，不適合工業化生產。

反應式一：

CN103649051A報道了如反應式二所示的阿維巴坦鈉的制備方法，該方法氫化過程使用氫氣還原危險性較高，反應操作過程繁瑣，部分中間體不穩定后處理過程容分解產生雜質，不適合工業化生產。

反應式二：

因而，需要進一步改進阿維巴坦鈉的制備方法，尤其尋找適合的中間體來制備阿維巴坦鈉。

發明內容

本發明為克服上述不足之處，研究設計一種安全可控、易于操作、產品收率高、純度好、反應條件溫和、適合規模化工業生產的阿維巴坦鈉中間體的制備方法。

本發明提供一種阿維巴坦鈉的制備方法。該方法為將2-乙基己酸鈉加入反應瓶中，攪拌，加入乙醇溶液，將中間體化合物({[(2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]-辛-6-基]氧基}磺酰基)四丁基銨鹽(化合物K)溶于乙醇后滴加入反應瓶中，控溫20℃～25℃攪拌15～30小時，優選24小時,降溫至0℃過濾，室溫25℃-30℃真空烘干即得阿維巴坦鈉。

所述化合物K與2-乙基己酸鈉的摩爾比1:1～1:1.5,優選1:1.2。

本發明方法得到的阿維巴坦鈉，純度99.8％,單雜＜0.1％；收率90％

本發明的另一目的是了提供中間體化合物({[(2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]-辛-6-基]氧基}磺酰基)四丁基銨鹽(化合物K)的制備方法，該方法包括以下步驟：見反應式三：

(1)化合物J((2S,5R)-6-芐基氧基-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲酰胺)在催化劑作用下與甲酸銨,甲酸和三乙胺攪拌反應得到化合物K1的反應液；

(2)將步驟(1)所得K1反應液過濾后加入縛酸劑、磺化試劑和水，攪拌至反應完全；

(3)將四丁基乙酸銨水溶液加入步驟(2)所得反應液中，攪拌反應，然后加入萃取溶劑，分出有機相，濃縮蒸除大部分溶劑，加入析晶溶劑攪拌結晶，得到化合物K。