[發明專利]阿維巴坦鈉及其中間體化合物的制備方法

在審

• 申請號: 201610871997.7
• 申請日: 2016-09-30
• 公開（公告）號: CN107880042A
• 公開（公告）日: 2018-04-06
• 發明（設計）人: 劉學軍;米偉;洪輝意;陳曉冬
• 申請（專利權）人: 上海復星星泰醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D471/08
• 分類號: C07D471/08
• 代理公司: 上海順華專利代理有限責任公司31203
• 代理人: 陸林輝

1.阿維巴坦鈉的制備方法，其特征在于，該方法為將2-乙基己酸鈉加入反應瓶中，攪拌，加入乙醇溶液，將中間體化合物({[(2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]-辛-6-基]氧基}磺酰基)四丁基銨鹽，化合物K，溶于乙醇后滴加入反應瓶中，控溫20℃～25℃攪拌15～30小時，優選24小時，降溫至0℃過濾，室溫25℃-30℃真空烘干即得阿維巴坦鈉。

2.根據權利要求1所述的阿維巴坦鈉的制備方法，其特征在于，化合物K與2-乙基己酸鈉的摩爾比1:1～1:1.5,優選1:1.2。

3.中間體化合物({[(2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮雜二環[3,2,1]-辛-6-基]氧基}磺酰基)四丁基銨鹽，化合物K的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟：見反應式三：

(1)化合物J((2S,5R)-6-芐基氧基-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲酰胺)在催化劑作用下與甲酸銨，甲酸和三乙胺攪拌反應得到化合物K1的反應液；

(2)將步驟(1)所得K1反應液過濾后加入縛酸劑、磺化試劑和水，攪拌至反應完全；

(3)將四丁基乙酸銨水溶液加入步驟(2)所得反應液中，攪拌反應，然后加入萃取溶劑，分出有機相，濃縮蒸除大部分溶劑，加入析晶溶劑攪拌結晶，得到化合物K；

反應式三：

4.根據權利要求3所述中間體化合物K的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述催化劑為鈀催化劑，選自鈀碳、氫氧化鈀、二氯化鈀、四(三苯基膦)鈀、醋酸鈀、二氯二(乙腈)合鈀或二(三氟乙酸)合鈀，優選鈀碳。

5.根據權利要求3所述中間體化合物K的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)化合物J與催化劑的質量比為10:0.1～2；化合物J與甲酸的摩爾比為1:1.5～2.5；化合物J與甲酸銨的摩爾比為1:0.25～1.0；化合物J與三乙胺的摩爾比為1:0.25～2；化合物J與磺化試劑的摩爾比為1:1.1～1.5；化合物J與四丁基乙酸銨的摩爾比為1:1.0～2.0。

6.根據權利要求5所述中間體化合物K的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)化合物J與催化劑的質量比為10:1；化合物J與甲酸的摩爾比為1:2；化合物J與甲酸銨的摩爾比為1:0.5；化合物J與三乙胺的摩爾比為1:1；化合物J與磺化試劑的摩爾比為1:1.2～1.4；化合物J與四丁基乙酸銨的摩爾比為1:1.2；化合物J與析晶溶劑的質量體積比g/ml為1：3～10，優選1：3～4g/ml。

7.根據權利要求3所述中間體化合物K的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)反應在20℃～50℃進行，優選30℃～35℃；反應溶劑選自極性溶劑，所述極性溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇或四氫呋喃，優選異丙醇；化合物J與反應溶劑的質量體積比g/ml為1:8～20，優選1:12～16，更優選1:15；化合物J與析晶溶劑的質量體積比g/ml為1：3～10，優選1：3～4g/ml。

8.根據權利要求3所述中間體化合物K的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)縛酸劑選自無機堿或有機堿；所述無機堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鋰，碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；所述有機堿選自三乙胺、吡啶、二異丙基胺、二異丙基乙基胺、三正丙基胺、二甲基吡啶或N-甲基嗎啡啉。

9.根據權利要求3所述中間體化合物K的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)化合物J與縛酸劑的摩爾比為1：0.2～0.6，優選1：0.2～0.3，更優選1：0.25；磺化試劑選自三氧化硫吡啶或三氧化硫三甲胺，優選三氧化硫三甲胺。

10.根據權利要求3所述中間體化合物K的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)反應在20℃～50℃進行，優選30～35℃；萃取溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或乙醚，優選二氯甲烷；所述析晶溶劑選自異丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、環己烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯或甲基異丁基酮，優選甲基異丁基酮。