[發明專利]2?取代異煙酸類化合物、其制備方法及其用途

在審

• 申請號: 201610871578.3
• 申請日: 2016-09-27
• 公開（公告）號: CN106632021A
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發明（設計）人: 孫宏斌;信濤;溫小安;武怡舟;袁浩亮
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D213/81
• 分類號: C07D213/81;C07D405/12;C07C229/60;C07C237/40;A61K31/44;A61K31/245;A61K31/496;A61K31/4433;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及腫瘤免疫治療(Cancer Immunotherapy)中的免疫檢查點抑制劑，具體涉及2-取代異煙酸類化合物、其制備方法及其作為腫瘤免疫治療中的免疫檢查點抑制劑的用途。

背景知識

惡性腫瘤作為全球較大的公共衛生問題之一，極大地危害人類的健康并影響人類的生產生活。從世界范圍來看，2012年全球新發癌癥病例約有1410萬，死亡820萬，現患癌癥病例3260萬。(Ca A Cancer Journal for Clinicians 2011，61：69)同時惡性腫瘤已不再只是發達國家的嚴重疾病，發展中國家也面臨著更大的疾病負擔。人類在與惡性腫瘤的抗爭中，主要有手術、化療、放療、內分泌治療、靶向治療等治療手段，而腫瘤免疫治療不同于這些治療手段，旨在激活自身免疫系統來殺死腫瘤細胞和組織。腫瘤免疫治療有多種治療策略，包括非特異性免疫刺激劑、腫瘤疫苗、過繼性免疫細胞療法、單抗治療以及免疫檢查點抑制劑，而免疫檢查點抑制劑在臨床上顯示出的高效和低毒性，更加最引人注目。(The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy 2016，36：317)

腫瘤免疫療法基于“免疫編輯”的觀點。(Science 2011，331：1565)個體內，腫瘤在免疫機制的控制下存在消除、平衡及逃逸三個階段。免疫抑制可由腫瘤微環境介導，也可由腫瘤細胞自身引起。免疫檢查點在此過程中發揮了重要作用。T細胞的激活，除了需要其表面受體(TCR)與APC表面的MHC I/MHC II結合，也需要其表面的CD28分子與APC表面的B7分子結合，產生共激活雙信號。然而，免疫應答過程中還存在一種共抑制信號，也就是所說的免疫檢查點。這類分子在T細胞被激活后表達于T細胞表面，作用模式與共激活分子類似。該機制在生理狀態下被用于維持自體免疫耐受，并保護組織免受免疫應答時產生的損傷。CTLA-4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4)，PD-1(Programmed cell death protein1)，TIM3(T cell membrane protein 3)，LAG3(lymphocyte activation gene 3)等都是已發現的免疫檢查點。以PD-1為例，在被T細胞浸潤的腫瘤組織中，激活的T細胞釋放的IFN-γ等細胞因子會上調腫瘤細胞表面PD-L1(PD-1的配體)的表達。而一部分腫瘤細胞過表達這一配體從而產生過強抑制信號導致T細胞失能，達成免疫逃逸。

在PD-1/PD-L1的基礎研究領域已經取得了許多重要進展，但仍存在許多待解決問題，PD-1/PD-L1轉導如何抑制信號的確切機制目前尚不清楚。PD-1/PD-L1是否還有其他的相互作用的靶位仍需要進一步探究。

目前，眾多的國內外知名藥物公司競相投入到PD-1/PD-L1抑制劑的研發中來，百時美施貴寶(BMS)處于絕對霸主地位，默沙東(Merck&Co)緊跟其后，而羅氏(Roche)和阿斯利康(AstraZeneca)就稍顯落后。但各大公司的主要研究方向還是以單克隆抗體為主，(Drug Discovery Today21：1027)目前免疫檢查點抑制劑相關的藥物主要就是PD1抑制劑，PD-L1抑制劑和CTLA4抑制劑等，2011年由百時美施貴寶研發并上市的Ipilimumab，它是第一個上市的免疫檢查點抑制劑，為抑制CTLA4的單克隆抗體，隨后在2014年，作為兩個PD-1單克隆抗體抑制劑，由百時美施貴寶研發的Nivolumab和默沙東研發的pembrolizumab分別上市，并逐步擴大適應癥。2016年5月19日由羅氏研發的Atezolizumab作為二線藥物用于治療晚期膀胱癌，是第三個針對PD-1/PD-L1這個節點并阻斷這個免疫抑制信號通路的藥物，但這是首個PD-L1抗體。然而這些在研或者上市的PD-1/PD-L1抑制劑均是生物類藥物，存在固有的制劑缺陷如經皮下注射給藥的單抗類藥物有可能誘導機體產生抗藥抗體，從而降低藥物療效并增加副作用。單抗藥物制備提純過程復雜，因此價格昂貴，加上皮下注射，使用不便，對患者的依從性有較高要求。因此藥物研發者有必要開發使用方便，口服有效的小分子類PD-1/PD-L1抑制劑來滿足患者的臨床需求。

總之，研制新型安全、有效的小分子類PD-1/PD-L1抑制劑具有重大臨床應用價值。