[發明專利]2?取代異煙酸類化合物、其制備方法及其用途

在審

• 申請號: 201610871578.3
• 申請日: 2016-09-27
• 公開（公告）號: CN106632021A
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發明（設計）人: 孫宏斌;信濤;溫小安;武怡舟;袁浩亮
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D213/81
• 分類號: C07D213/81;C07D405/12;C07C229/60;C07C237/40;A61K31/44;A61K31/245;A61K31/496;A61K31/4433;A61P35/00
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1.如式I所示的2-取代異煙酸類化合物化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物：

其中R₁為-OR₃或-NHR₃；R₂為苯基、吡啶基；R₃為3～6碳的環烷基、芐基、苯基、各種取代的苯基；R₄為氫或R₃與R₄以-CH₂CH₂-N(CH₃)-CH₂CH₂-連接；X為氯、溴、氨基。

2.根據權利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述的式I化合物中：

R₁為對氨基甲氧基苯基、對氨基苯氧基苯基、芐氧基、2-甲基-[1，1′-聯苯]-3-胺基、3-(2，3-二氫苯并[b][1，4]二惡烷-6-基)苯胺基、[1，1′-聯苯]-3-胺基、3-[1，1′-聯苯]-2-腈-苯胺基；R₂為苯基、吡啶基；R₃為對氨基苯甲酸乙酯基、對氨基苯甲酸甲酯基、對氨基三氟甲基苯基、4-甲基哌嗪基、對氨基甲氧基苯基；R₄為氫；X為氯、溴、氨基。

3.根據權利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述的式I化合物中：

R₁為對氨基甲氧基苯基、對氨基苯氧基苯基、芐氧基、2-甲基-[1，1′-聯苯]-3-胺基、3-(2，3-二氫苯并[b][1，4]二惡烷-6-基)苯胺基、[1，1′-聯苯]-3-胺基、3-[1，1′-聯苯]-2-腈-苯胺基；R₂為苯基、吡啶基；R₃為對氨基苯甲酸乙酯基、對氨基苯甲酸甲酯基、對氨基三氟甲基苯基、4-甲基哌嗪基、對氨基甲氧基苯基；R₄為氫；X為溴、氨基。

4.根據權利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述的式I化合物包括下列化合物：

4-((4-((4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)-2-吡啶基)氨基)苯甲酸乙酯(I-1)；

N-(4-甲氧基苯基)-2-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)異煙酰胺(I-2)；

N-(4-甲氧基苯基)-2-((4-甲氧基苯基)氨基)異煙酰胺(I-3)；

2-((4-甲氧基苯基)氨基)-N-(4-苯氧基苯基)異煙酰胺(I-4)；

3-((4-(乙氧基羰基)苯基)氨基)苯甲酸乙酯(I-5)；

4-((3-((4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)苯基)氨基苯甲酸乙酯(I-6)；

2-(4-甲基哌嗪基)-N-(4-苯氧基苯基)異煙酰胺(I-7)；

4-((4-((4-苯氧基苯基)氨基甲酰基)-2-吡啶基)氨基)苯甲酸乙酯(I-8)；

4-((4-((2-甲基-3-[1，1′-聯苯基])氨基甲酰基)-2-吡啶基)氨基)苯甲酸乙酯(I-9)；

4-((4-((3-(2，3-二氫苯并[b][1，4]二惡烷-6-基)苯基)氨基甲酰基)-2-吡啶基)氨基)苯甲酸乙酯(I-10)；

4-((4-([1，1′-聯苯]-3-氨基甲酰基)-2-吡啶基)氨基)苯甲酸乙酯(I-11)；

4-((4-((2-氰基-3-[1，1′-聯苯基])氨基甲酰基)-2-吡啶基)氨基)苯甲酸乙酯(I-12)。

5.如權利要求1所述的式I化合物的制備方法，如下反應式：

具體包括以下步驟：

(1)式II化合物與含有R1基團的化合物縮合生成化合物III；

(2)式III化合物與NHR3R4以及金屬鈀Pd在堿性條件催化下加熱發生布赫瓦爾德-哈特維希偶聯反應，制得式I化合物；

在上述反應式中，X、R₁、R₂、R₃和R₄的定義如式I化合物中所定義。

6.如權利要求1至4中任一項所述的式I化合物或4-((4-((4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)-2-吡啶基)氨基)苯甲酸乙酯(化合物I-1)或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物作為免疫檢查點抑制劑在疾病防治方面的用途。