[發(fā)明專利]齊墩果酸類化合物的羧酸酯酶1抑制劑及其應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610866382.5
• 申請日: 2016-09-30
• 公開（公告）號: CN107880093A
• 公開（公告）日: 2018-04-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 楊凌;鄒立偉;葛廣波;寧靜;王平
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;A61K31/56;A61P5/50;A61P3/00
• 代理公司: 沈陽晨創(chuàng)科技專利代理有限責(zé)任公司21001
• 代理人: 鄭虹

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，主要涉及一種齊墩果酸類化合物的羧酸酯酶1抑制劑及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

羧酸酯酶(Human carboxylesterase,CEs,E.C.3.1.1.1)屬于B族酯酶，人體內(nèi)參與酯類藥物代謝的CEs主要為羧酸酯酶1(hCE1)和羧酸酯酶2(hCE2)。hCE1和hCE2分別由ce1和ce2基因編碼，兩者的氨基酸序列同源性僅為48％，所以兩種酶的分布和特異性底物存在較大的差異性。hCE1主要位于肝臟內(nèi)，血漿中的羧酸酯酶主要在肝臟中合成分泌到循環(huán)系統(tǒng)，并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺、腎、巨噬細胞和單核細胞、睪丸和胎盤中高表達，而在胃腸道表達甚微。hCE2主要分布于胃腸道，尤其是小腸中含量及其豐富。hCE1作為一種重要的肝藥物代謝酶，可水解含有酯鍵的藥物或酯類前藥，例如血管轉(zhuǎn)化酶抑制劑(咪達普利，地拉普利)，抗癌藥(卡培他濱，伊立替康)，麻醉劑(哌替啶，可卡因)。氯吡格雷是冠心病患者常用抗血小板藥物，但臨床上仍4％-30％的患者常規(guī)服用氯吡格雷不能有效抑制血小板活性,將復(fù)發(fā)心腦血管事件,稱之為“氯吡格雷抵抗”(clopidogrel resistance,CR)。(Am J Ther 2010；17(2):210-215.)氯吡格雷作為一種羧酸酯前藥，約85％的氯吡格雷被hCE1水解為非活性的代謝產(chǎn)物，僅有15％的前藥被細胞色素P450代謝。因此，通過抑制hCE1水解活性，減少氯吡格雷非活性代謝產(chǎn)物的生成，進而可以起到增強氯吡格雷藥效的作用。近年來國內(nèi)外研究表明，肥胖和II型糖尿病患者脂肪組織中的NCEH1的活性明顯提升，且其與肌肉、肝臟中胰島素抵抗的發(fā)病機制有密切關(guān)系(Hepatology,2012；56:2188-2198；Nat Chem Biol,2014；10:113-121)。抑制脂肪細胞中的NCEH1，不僅可減少血漿游離膽固醇和脂肪酸的水平，同時還可通過調(diào)控脂類代謝并提高胰島素的敏感度，進而緩解肥胖和2型糖尿病等代謝病的癥狀。此外，多數(shù)羧酸酯類、酰胺類、硫酯類、氨甲酸酯類的前體藥物在胃腸道分布的羧酸酯酶水解代謝，在吸收入血之前就被水解成水溶性較大的產(chǎn)物，降低了吸收入血的藥物的濃度，影響的生物利用度。若與酯類藥物共服羧酸酯酶抑制劑，可大大降低酯類藥物的非活性水解代謝，從而提高生物利用度。

綜上所述，研發(fā)安全強效的hCE1特異性抑制劑，一方面可用于緩解脂質(zhì)異位沉積誘導(dǎo)的胰島素抵抗發(fā)展至糖耐量受損，另一方面可將其與酯類藥物共服，進而降低酯類藥物的首過代謝或非活性水解代謝，從而提高生物利用度并改善其體內(nèi)治療效果。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及一種齊墩果酸類化合物的羧酸酯酶1強效抑制劑及其應(yīng)用，屬生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。該齊墩果酸類化合物具有齊墩果烷骨架結(jié)構(gòu)，其可以強效地、選擇性地抑制人羧酸酯酶亞型1的活性，進而提高羧酸酯類外源性前體藥物的口服生物利用度。此類抑制劑可抑制氯吡格雷代謝非活性產(chǎn)物，作為氯吡格雷的增效劑。此類抑制劑還可以通過抑制羧酸酯酶1參與脂肪代謝，通過調(diào)控脂類代謝并提高胰島素的敏感度，緩解脂質(zhì)異位沉積誘導(dǎo)的胰島素抵抗發(fā)展至糖耐量受損。體外活性測定發(fā)現(xiàn)該類化合物抑制人羧酸酯酶1的IC₅₀可達17納摩，抑制人羧酸酯酶2的IC₅₀與抑制人羧酸酯酶1的IC₅₀比率可達3296，且該類化合物的安全性較好，同時還具有制備工藝簡單、收率高等優(yōu)勢，提示該類化合物顯示具有良好的應(yīng)用前景。

本發(fā)明提供了一種齊墩果酸類化合物的強效羧酸酯酶1抑制劑，該類抑制劑具有齊墩果烷骨架結(jié)構(gòu)，其結(jié)構(gòu)通式如式(1)所示：

其中，R¹為羥基、羰基、酯基中的任意一種；R²為羥基、羧基、酯基、酰胺基中的任意一種。

一種齊墩果酸類化合物的強效羧酸酯酶抑制劑，該類化合物可強效地、選擇性地抑制人羧酸酯酶亞型1的活性，抑制人羧酸酯酶亞型1的IC₅₀可達17納摩，其抑制人羧酸酯酶2的IC₅₀與抑制人羧酸酯酶1的IC₅₀比率可達3296倍。

一種齊墩果酸類化合物的強效羧酸酯酶1抑制劑，羧酸酯酶1抑制劑與酯類前體藥物共服時，通過抑制人體胃腸道及肝臟內(nèi)的羧酸酯酶1的活性，減少胃腸水解及首過效應(yīng)，提高口服酯類前物的生物利用度。