[發明專利]1-(5-(2-氟苯基)-1-(3-(3-甲氧丙氧基)苯磺酰氯)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基胺的制備方法

有效

• 申請號: 201610863106.3
• 申請日: 2016-09-29
• 公開（公告）號: CN107879964B
• 公開（公告）日: 2023-02-10
• 發明（設計）人: 蘇梅;劉飛;金秋
• 申請（專利權）人: 江蘇柯菲平醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07D207/48
• 分類號: C07D207/48
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明在現有的基礎上，提供了一種1?(5?(2?氟苯基)?1?3?(3?甲氧丙氧基)苯磺酰氯)?1H?吡咯?3?基)?N?甲基胺的制備方法，由3?(3?甲氧基丙氧基)苯磺酰氯經過磺酰胺化、還原胺化等反應步驟得到1?(5?(2?氟苯基)?1?3?(3?甲氧丙氧基)苯磺酰氯)?1H?吡咯?3?基)?N?甲基胺。該制備方法反應周期短，避免高毒性試劑，簡化處理操作。是一種大規模、高效率、低成本得到1?(5?(2?氟苯基)?1?3?(3?甲氧丙氧基)苯磺酰氯)?1H?吡咯?3?基)?N?甲基胺的制備方法。

技術領域

本發明涉及新化學實體1-(5-(2-氟苯基)-1-3-(3-甲氧丙氧基)苯磺酰氯)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基胺的制備方法。

背景技術

自1988年以來，以奧美拉唑為代表的質子泵抑制劑通過抑制胃酸分泌以治療消化性潰瘍、反流性食管炎和卓-艾綜合癥等在臨床上得到廣泛應用。長期的臨床應用發現，現有質子泵抑制劑在藥代動力學、藥效學方面還有局限性。如：給藥時間對藥效的影響；夜間酸突破起效慢；酸性條件下不穩定（需要配制成腸制劑）；對CYP450酶的依賴性（導致個體差異顯著）等。

鉀競爭性酸阻滯劑（Potassium-Competitive Acid Blockers，P-CABs）通過直接、可逆性的過程競爭性地抑制H+/K+-ATP酶中的K+而產生作用。與傳統質子泵抑制劑相比，P-CABs具有親脂性、弱堿性、解離常數高和在低pH條件下穩定的特點。在酸性環境下，P-CABs以離子化形式與H+/K+-ATP酶結合，阻止H+運送及酸分泌到胃腔中，迅速升高胃中pH值。動物實驗和臨床研究表明：P-CABs具備起效迅速，在1小時內就能達到最大治療效果；血藥濃度與口服給藥劑量線性相關，比較容易達到最佳抑酸效果的優勢。

化合物1-(5-(2-氟苯基)-1-3-(3-甲氧丙氧基)苯磺酰氯)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基胺（CN2015094255）在體外顯示較高的H+/K+-ATP酶抑制活性，在組胺誘導的大鼠胃酸分泌模型中顯示較好的藥效；此外，在亞急毒研究中，1-(5-(2-氟苯基)-1-3-(3-甲氧丙氧基)苯磺酰氯)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基胺顯示優異的安全性。為對化合物進行進一步研究，需要大規模制備1-(5-(2-氟苯基)-1-3-(3-甲氧丙氧基)苯磺酰氯)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基胺。本研究公開了一種1-(5-(2-氟苯基)-1-3-(3-甲氧丙氧基)苯磺酰氯)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基胺的制備方法，該制備方法具有后處理簡單，所得化合物純度高的優點。

發明內容

本發明提供了一種新化學實體1-(5-(2-氟苯基)-1-3-(3-甲氧丙氧基)苯磺酰氯)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基胺的制備方法。如下所示的反應路線，步驟（1）、（2）的反應及后處理簡單，所得產品HPLC純度95%。

本發明所采用的技術方案如下：

一種由如化合物1所示3-(3-甲氧基丙氧基)苯磺酰氯制備如化合物3所示1-(5-(2-氟苯基)-1-3-(3-甲氧丙氧基)苯磺酰氯)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基胺的制備方法；

制備方法包含下述步驟：

（1）在質子性或非質子性有機溶劑下，-40℃-50℃下，堿性環境，化合物1與化合物1-1于四氫呋喃溶劑中反應得到化合物2；

（2）在有機溶劑下，-20℃-50℃下，還原劑存在條件下，化合物2在經還原胺化生成化合物3；

如上所述的制備方法，所述步驟（1）的堿性條件為有機堿或無機堿，優選NaH，反應時間小于0.5h，精制方法為醇類攪拌析出固體，得到高純度的化合物2，HPLC純度98%。