[發明專利]一種穩定的重組人血管內皮抑制素皮下注射組合物

有效

• 申請號: 201610860508.8
• 申請日: 2016-09-28
• 公開（公告）號: CN107865824B
• 公開（公告）日: 2020-04-03
• 發明（設計）人: 李玲;許向陽;趙群;姜桂香
• 申請（專利權）人: 山東先聲生物制藥有限公司;江蘇先聲藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K47/26;A61K38/17;A61P35/00
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本發明涉及一種重組人血管內皮抑制素注射液，主要由穩定劑、緩沖溶液、重組人血管內皮抑制素組成。本發明的重組人血管內皮抑制素注射液具有濃度高、穩定性好的特點，可以替代傳統的靜脈滴注溶液，顯著縮短給藥時間，降低患者生理上的痛苦，提高患者的臨床順應性。

技術領域

本發明涉及重組人血管內皮抑制素藥物組合物技術領域。

背景技術

重組人血管內皮抑制素(rhEndostatin，中文名：)(ZL00107569.1)是通過修飾人血管內皮抑制素的核苷酸編碼序列使其N末端帶有9個附加氨基酸序列。所生產的重組人血管內皮抑制素由192個氨基酸構成，其氨基酸序列為：(M)GGSHHHHHHSHRDFQPVLHLVALNSPLSGGMRGIRGADFQCFQQARAVGLAGTFRAFLSSRLQDLYSIVRRADRAAVPIVNLKDELLFPSWEALFSGSEGPLKPGARIFSFDGKDVLRHPTWPQKSVWHGSDPNGRRLTESYCETWRTEAPSATGQASSLLGGRLLGQSAASCHHAYIVLCIENSFMTASK。

O’Reilly教授于1997年從小鼠內皮細胞系EOMAD的培養液中分離得到了具有抑制血管內皮細胞生長的物質(血管內皮抑制素，Endostatin)，其通過抑制腫瘤血管的生成能夠顯著地抑制多種原發性腫瘤的生長(O’Relly,M.S.,et al.Cell.1997,88:277-285)。重組人血管內皮抑制素正是基于“餓死腫瘤療法”理論來抑制腫瘤生長，臨床上聯合NP化療方案用于非小細胞肺癌患者。

目前市售的重組人血管內皮抑制素為普通注射液，臨床使用中患者需每天注射一次，連續14天為一個療程，休息一周后，再繼續下一療程。而每天注射時，靜脈滴注時間至少3～4h，患者臨床順應性差。因此，將重組人血管內皮抑制素開發成皮下注射制劑，可以替代傳統的靜脈滴注溶液，顯著縮短給藥時間，降低患者生理上的痛苦，提高患者的臨床順應性。

目前國內生產的重組人血管內皮抑制素注射液給藥途徑為靜脈滴注，規格為15mg/3mL。若開發皮下注射液，需將濃度提高至15mg/1mL～15mg/0.5mL。然而重組人血管內皮抑制素濃度提高帶來的是可見異物或顆粒的顯著增加，國內尚無重組人血管內皮抑制素皮下注射液。

發明內容

本發明的目的是提供一種適合用作皮下注射的重組人血管內皮抑制素注射液，顯著縮短給藥時間，從而降低患者生理上的痛苦，提高患者的臨床順應性。

本發明所要解決的技術問題是提供一種濃度高、穩定性好的重組人血管內皮抑制素皮下注射組合物。

發明人經過大量的試驗，驚奇的發現，在特定pH的緩沖體系中采用糖類與表面活性劑組合，能夠顯著抑制高濃度下重組人血管內皮抑制素可見異物或顆粒的形成。

本發明的重組人血管內皮抑制素皮下注射組合物包括穩定劑，緩沖溶液和重組人血管內皮抑制素。

本發明所述的穩定劑是指能夠抑制重組人血管內皮抑制素在高濃度下可見異物或顆粒的形成。本組合物中穩定劑包括糖類及表面活性劑。

其中糖類優選為蔗糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇的一種或多種，更優選的為海藻糖、甘露醇、蔗糖中的一種或多種。

優選的，所述糖類濃度為10～100mg/ml，進一步選自20～80mg/ml，優選為40mg/ml。

其中表面活性劑優選為聚山梨酯、泊洛沙姆中的一種或多種。

其中聚山梨酯優選為吐溫20、吐溫80中的一種或多種。

其中泊洛沙姆優選為泊洛沙姆105，泊洛沙姆124，泊洛沙姆188，泊洛沙姆237，泊洛沙姆338，泊洛沙姆401，泊洛沙姆403，泊洛沙姆407中的一種或多種，更優選的為泊洛沙姆188、泊洛沙姆407中的一種或兩種。