[發明專利]一種吲哚菁綠及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 201610859749.0
• 申請日: 2016-09-28
• 公開（公告）號: CN106631979A
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發明（設計）人: 王麗;遲崇巍
• 申請（專利權）人: 北京數字精準醫療科技有限公司
• 主分類號: C07D209/60
• 分類號: C07D209/60;C09K11/06;C09B23/08;A61K49/00
• 代理公司: 北京三友知識產權代理有限公司11127
• 代理人: 韓蕾,姚亮

技術領域

本發明涉及一種吲哚菁綠及其制備方法與應用，屬于特異性示蹤劑制備工藝領域。

背景技術

熒光成像是一種是基于將帶熒光標記的藥物或者其他物質注入動物或人并且檢測熒光標記定位的成像技術，其在近代醫療中具有獨特的地位，主要是作為其他方法(如MRI、PET、SPECT、超聲回波描技術、放射攝影術或X-斷層攝影術)的互補成像技術，在生命科學和生物醫學研究中具有重要的研究價值和應用價值。

吲哚菁綠(ICG)作為一類近紅外染料，以其優異的熒光穿透力、良好的顯像性以及較佳的穩定性正在臨床上使用。目前，市面所售的吲哚菁綠大多造價高，純度低，且合成工藝復雜，因此，本領域需要開發一種新的適用于工業化的吲哚菁綠及其制備方法。

發明內容

本發明的主要目的在于提供一種新的吲哚菁綠及其制備方法與應用，以能夠高效綠色環保的獲得吲哚菁綠，滿足工業化要求。

為此，一方面，本發明提供一種如式1所示的吲哚菁綠，其具有如下結構式：

實驗表明，由本發明該吲哚菁綠形成的近紅外熒光納米探針的近紅外熒光信號峰與裸鼠本身的的背景信號峰分離的很好，腫瘤區域和腫瘤周圍正常組織的對比度達到了10倍多，背景干擾就小，可以給術者提供清晰的腫瘤位置和精確的腫瘤邊界，提 高腫瘤的檢測率、切除率。

另一方面，本發明提供式1所示的吲哚菁綠的制備方法，所述方法按如下路線進行：

本發明實驗表明按照如上以2,3,3-三甲基-4,5-苯并吲哚2、1,4-丁基磺酸內酯及2-戊烯二醛二縮苯胺鹽酸鹽為原料的路線可獲得目標化合物式1所示的吲哚菁綠，該方法合成路線短、工藝簡單、無需貴重金屬的催化、產率高，符合“綠色化學”發展的要求。

優選地，在本發明所述方法中，式2所示的2,3,3-三甲基-4,5-苯并吲哚、1,4-丁基磺酸內酯、式4所示的2-戊烯二醛二縮苯胺鹽酸鹽與醋酸鈉的質量比為0.9～1.1：0.9～1.1：0.9～1.1：0.9～1.1，進一步優選為1：1：1：1。

根據本發明的具體實施方式，在本發明所述方法中，步驟(1)包括如下步驟：

將式2所示的2,3,3-三甲基-4,5-苯并吲哚及1,4-丁基磺酸內酯溶于甲苯中，回流反應，反應完全后，后處理得式3所示的2,3,3-三甲基-1-(4-磺基丁基)-4,5-苯并吲哚內銨鹽，其中，2,3,3-三甲基-4,5-苯并吲哚、1,4-丁基磺酸內酯與甲苯的質量體積比為0.9～1.1g：0.9～1.1g：14～16mL，優選1g：1g：15mL。

具體地，步驟(1)可為：稱取式2所示的2,3,3-三甲基-4,5-苯并吲哚和1,4-丁基磺酸內酯溶于甲苯中，加熱回流反應4-6h，TLC監測反應完全后，將反應液冷卻至室溫，減壓抽濾，濾餅用丙酮洗滌，真空干燥12-24h，得式3所示的2,3,3-三甲基-1-(4-磺基丁基)-4,5-苯并吲哚內銨鹽，其中，2,3,3-三甲基-4,5-苯并吲哚、1,4-丁基磺酸內酯與甲苯的質量體積比為0.9～1.1g：0.9～1.1g：14～16mL，優選1g：1g：15mL。

根據本發明的具體實施方式，在本發明所述方法中，步驟(2)包括如下步驟：

惰性環境下，將式3所示的2,3,3-三甲基-1-(4-磺基丁基)-4,5-苯并吲哚內銨鹽及 式4所示的2-戊烯二醛二縮苯胺鹽酸鹽溶于乙酸酐中，回流反應，反應完全后，后處理得式5所示的化合物，其中，式3所示的2,3,3-三甲基-1-(4-磺基丁基)-4,5-苯并吲哚內銨鹽、2-戊烯二醛二縮苯胺鹽酸鹽與乙酸酐的質量體積比為0.9～1.1g：0.9～1.1g：14～16mL，優選1g：1g：15mL。

具體地，步驟(2)可為：氬氣保護下，稱取式3所示的2,3,3-三甲基-1-(4-磺基丁基)-4,5-苯并吲哚內銨鹽和式4所示的2-戊烯二醛二縮苯胺鹽酸鹽溶于乙酸酐中，加熱回流反應30-60min，TLC監測反應完全后，將反應液冷卻至室溫，減壓抽濾，濾餅用丙酮洗滌，真空干燥12-24h，得式5所示的化合物，其中，式3所示的2,3,3-三甲基-1-(4-磺基丁基)-4,5-苯并吲哚內銨鹽、2-戊烯二醛二縮苯胺鹽酸鹽與乙酸酐的質量體積比為0.9～1.1g：0.9～1.1g：14～16mL，優選1g：1g：15mL。

根據本發明的具體實施方式，在本發明所述方法中，步驟(3.1)包括如下步驟：