[發明專利]一種3α;7α-二羥基-6α-乙基膽烷酸的制備方法

有效

• 申請號: 201610856803.6
• 申請日: 2016-09-27
• 公開（公告）號: CN106478757B
• 公開（公告）日: 2019-01-18
• 發明（設計）人: 張雷;王勇軍;顏金武;李晶;歐松;張和平
• 申請（專利權）人: 華南理工大學;中山百靈生物技術有限公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245
• 代理人: 羅嘯秋

本發明屬于藥物合成技術領域，公開了一種3α,7α?二羥基?6α?乙基膽烷酸的制備方法。以3α?羥基?7?羰基膽烷酸為原料，經甲酯化后在堿性和低溫條件下，以硅酯為催化劑與鹵硅烷反應得到3α,7?二(三甲基硅氧基)?6?烯?膽烷酸甲酯；然后在低溫和三氟化硼乙腈條件下與山羥醛反應，得到3α?羥基?6?亞乙基?7?羰基膽烷酸甲酯；再以鈀碳為催化劑，在堿性醇/水溶液中進行催化加氫和脫保護反應，酸化后得到3α?羥基?6α?乙基?7?羰基膽烷酸；最后使用硼氫化鈉還原得到目標產物。本發明的方法合成工藝簡單，條件溫和，產率高，適用于工業化。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種3α,7α-二羥基-6α-乙基膽烷酸的制備方法。

背景技術

法尼醇X受體(farnesoid X receptor，FXR)的命名來源于1995年的一項研究，結果表明：該受體可以被法尼醇及其中間產物所激活，FXR在相應配體、協同活化因子及激素的調控下，對膽汁酸代謝的多種酶和膽鹽載體進行精密的調控。1999年，3個研究小組同時獨立的發現膽汁酸(bile acids)在生理濃度下激活FXR，從而證明FXR是膽汁酸的受體。如鵝去氧膽酸(chenodexycholic acid,CDCA)是常用的一種FXR天然激動劑。

2002年，Pellicciari等報道了第一個合成的高活性甾體類FXR配體3α,7α-二羥基-6α-乙基膽烷酸(6α-ECDCA)(Pellicciari R,Fiorucci S,Camaioni E,et al,J.Med.Chem.2002,45,3569-72)，6α-ECDCA對受體的興奮作用是CDCA的100倍。在結構上，6α-ECDCA與CDCA的差別是在6位上多了α-乙基。CDCA和6α-ECDCA的結構式如下所示：

6α-ECDCA是一種高活性的人工合成激動劑，關于其合成制備方法目前有以下報道。CN101203526報道了由3α-羥基-7-羰基石膽酸經甲酯化，三甲基氯硅烷保護3α-羥基、7-羰基烯醇化保護后，采用三氟化硼乙醚作催化劑使其與乙醛發生向山羥醛反應生成6-亞乙基產物，再經過水解、還原雙鍵和羰基得到6α-ECDCA，其反應路線圖如圖1所示。該方法存在以下不足：反應需要的溫度很低(-80℃)，LDA反應劇烈，產物顏色較深，不易除去，反應產物收率較低。

WO02/072598報道了由3α-羥基-7-羰基石膽酸經四氫吡喃基保護3α-羥基后在低溫下接入乙基、脫保護、還原羰基從而得到目標產物6α-ECDCA，其反應路線圖如圖2所示。盡管該種方法步驟較少，不用催化氫化還原反應，但該工藝收率非常低，并且需要使用有致癌性的六亞甲基磷酸酰胺(HMPA)。

發明內容

為了更好的開發和應用6α-ECDCA，建立可以工業化的綠色合成工藝，本發明的目的在于提供一種3α,7α-二羥基-6α-乙基膽烷酸的制備方法。

本發明目的通過以下技術方案實現：

一種3α,7α-二羥基-6α-乙基膽烷酸的制備方法，包括如下制備步驟：

(1)以3α-羥基-7-羰基膽烷酸為原料在酸性條件下與甲醇反應制備3α-羥基-7-羰基膽烷酸甲酯(I)；

(2)在堿性和-80～-10℃條件下，以硅酯為催化劑，3α-羥基-7-羰基膽烷酸甲酯與三甲基鹵硅烷反應得到3α,7-二(三甲基硅氧基)-6-烯-膽烷酸甲酯(II)；

(3)在路易斯酸催化劑和-80～-10℃下，將3α,7-二(三甲基硅氧基)-6-烯-膽烷酸甲酯與山羥醛反應，得到3α-羥基-6-亞乙基-7-羰基膽烷酸甲酯(III)；

(4)在堿性醇/水混合溶劑和80～100℃溫度下，使用鈀碳催化劑和氫氣還原3α-羥基-6-亞乙基-7-羰基膽烷酸甲酯，得到3α-羥基-6α-乙基-7-羰基膽烷酸(IV)；