[發明專利]一種手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸的合成方法

有效

• 申請號: 201610855838.8
• 申請日: 2016-09-28
• 公開（公告）號: CN106478460B
• 公開（公告）日: 2018-06-12
• 發明（設計）人: 葛承勝;高浩凌;江群;翁將森
• 申請（專利權）人: 衢州學院
• 主分類號: C07C269/00
• 分類號: C07C269/00;C07C271/22;C07D261/04;C07D261/02;C07D273/08
• 代理公司: 杭州賽科專利代理事務所(普通合伙) 33230
• 代理人: 馮年群

1.一種手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸的合成方法，其特征在于：

第一步：以烯丙基芳香化合物與巴豆醛為起始原料，經過交叉復分解反應、不對稱共軛加成反應和氧化反應連續反應一鍋法合成N-Boc-3-芳基甲基-5-氧代異噁唑中間體；

或者以(E)-4-芳基-2-丁烯醛為起始原料，經不對稱共軛加成反應和氧化反應連續反應一鍋法合成N-Boc-3-芳基甲基-5-氧代異噁唑中間體；

第二步：(3R)-N-Boc-3-芳基甲基-5-氧代異噁唑中間體經高壓氫化直接制得手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸；

第一步為中間體不用純化的連續反應，

在Grubbs二代催化劑存在下，烯丙基芳香化合物和巴豆醛在回流的反應溶劑中發生交叉復分解反應生成(E)-4-芳基-2-丁烯醛；

Grubbs二代催化劑的用量為烯丙基芳香化合物摩爾量的萬分之一到百分之一；

將以上反應液冷卻，加入氮原子為叔丁氧羰基保護的羥胺、手性催化劑和添加劑生成手性N-Boc-3-芳基-5-氧代異噁唑，手性催化劑為R構型或S構型的氧為三甲基硅烷保護的α，α-二苯基脯氨醇；氮原子為叔丁氧羰基保護的羥胺用量為(E)-4-芳香基-2-丁烯醛摩爾量的1～2倍，共軛加成的反應溫度為-20℃～40℃，添加劑為布朗酸；

移除反應溶劑，反應體系中加入乙腈、水、磷酸二氫鈉、亞氯酸鈉和雙氧水，手性N-Boc-3-芳基甲基-5-羥基異噁唑被氧化為手性N-Boc-3-芳基甲基-5-氧代異噁唑。

2.根據權利要求1所述的手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸的合成方法，其特征在于，反應溶劑為氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲苯或甲醇，反應溶劑用量為底物總質量的3-20倍，添加劑為對硝基苯甲酸或苯甲酸。

3.根據權利要求1所述的手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸的合成方法，其特征在于：烯丙基芳香化合物和巴豆醛的摩爾比為：2∶1，Grubbs二代催化劑的用量和烯丙基芳香化合物的摩爾比為：(0.001-0.01)∶1，手性催化劑的用量和烯丙基芳香化合物的摩爾比為：(0.1-0.5)∶1，添加劑的用量和烯丙基芳香化合物的摩爾比為：(0.1-0.5)∶1，乙腈的用量為烯丙基芳香化合物重量的5-10倍，水的用量為烯丙基芳香化合物重量的2-5倍，亞氯酸鈉和雙氧水的用量分別為烯丙基芳香化合物摩爾量的1-2倍。

4.根據權利要求1所述的手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸的合成方法，其特征在于：氮原子為叔丁氧羰基保護的羥胺用量為(E)-4-芳香基-2-丁烯醛摩爾用量的1～1.5倍；共軛加成的反應溫度為-20℃～0℃。

5.根據權利要求1所述的手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸的合成方法，其特征在于：第二步：高壓氫化制備手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸：把手性N-Boc-3-芳基甲基-5-氧代異噁唑溶于甲醇或乙醇中，加入Pd/C或Pd(OH)₂后，5～90atm高壓氫化至反應完全，過濾催化劑，蒸出溶劑后，制備得到手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸，甲醇或乙醇其用量為底物重量的5～30倍。

6.根據權利要求1所述手性N-Boc-3-氨基-4-芳香基丁酸的合成方法，其特征在于，所述芳基為取代和未取代的苯環、萘環、呋喃環或吲哚環。