[發明專利]一種手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸的合成方法

有效

• 申請號: 201610855838.8
• 申請日: 2016-09-28
• 公開（公告）號: CN106478460B
• 公開（公告）日: 2018-06-12
• 發明（設計）人: 葛承勝;高浩凌;江群;翁將森
• 申請（專利權）人: 衢州學院
• 主分類號: C07C269/00
• 分類號: C07C269/00;C07C271/22;C07D261/04;C07D261/02;C07D273/08
• 代理公司: 杭州賽科專利代理事務所(普通合伙) 33230
• 代理人: 馮年群

本發明涉及一種手性N?Boc?3?氨基?4?芳基?丁酸的合成方法，第一步：以烯丙基芳香化合物與巴豆醛為起始原料，經過交叉復分解反應、不對稱共軛加成反應和氧化反應連續反應一鍋法合成N?Boc?3?芳基甲基?5?氧代異噁唑中間體；或者以(E)?4?芳基?2?丁烯醛為起始原料，經不對稱共軛加成反應和氧化反應連續反應一鍋法合成N?Boc?3?芳基甲基?5?氧代異噁唑中間體；第二步：(3R)?N?Boc?3?芳基甲基?5?氧代異噁唑中間體經高壓氫化直接制得手性N?Boc?3?氨基?4?芳基?丁酸。本發明提供的合成方法操作簡單、反應條件溫和，目標產物總收率達到60?69％，所得目標產物的ee值高達96％等優點，是一條具有工業化前景的合成路線。

技術領域

本發明涉及一種手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸的合成方法。

背景技術

手性3-氨基-4-芳香基丁酸是藥物合成的重要中間體。如(R)-N-Boc-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸為治療糖尿病藥物西他列汀的關鍵中間體。鑒于該氨基酸的重要用途，其合成方法有大量文獻報道?？偟膩碚f，有四類合成方法：(1)通過手性配體絡合的過渡金屬(如鉑、釕或銠等)催化烯胺的不對稱氫化反應制備手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸(Org.Process Rese.Dev.2005,9,634-639；J.Am.Chem.Soc.2009,131,8798-8804；J.Am.Chem.Soc.2009,131,11316-11317；WO patent 2004085661,2004)；(2)以手性的α-氨基酸為原料轉化為手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸(Angew.Chem.Int.Ed.,1995,34,471-472；Helv.Chim.Acta 1998,81,187-206；Tetrahedron Lett.1999,40,2629-2632；Tetrahedron 2001,57,7665-7674)；(3)對環酰胺進行酶催化水解(Adv.Syn.Catal.2006,348,197-205；Tetrahedron:Asymmetry 2001,12,1881-1886；J.Org.Chem.1998,63,2469-2474；Org.Biomol.Chem.2010,8,793-799)；(4)通過可回收手性配體化學動力學拆分消旋的β-氨基酸為手性3-氨基-4-芳基-丁酸(Angew.Chem.Int.Ed.,2014,53,7883-7886)。

綜上所述，近幾十年來，雖然已經有很多關于手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸合成報道，但都存在難以工業化的不利因素。特別是目前工業化大都是通過手性配體絡合的過渡金屬(如鉑、釕或銠等)催化烯胺的不對稱氫化反應來制備手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸，但該類催化劑昂貴，并且由于該類催化劑在多次循環后容易中毒而失去活性，從而生產成本高。

發明內容

本發明的一個目的是提供手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸的合成方法。本發明以烯丙基芳香化合物與巴豆醛為起始原料，經過交叉復分解反應、不對稱共軛加成反應和氧化反應等連續反應一鍋法合成手性N-Boc-3-芳基甲基-5-氧代異噁唑。手性N-Boc-3-芳基甲基-5-氧代異噁唑經高壓氫化后直接制得手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸。

本發明解決其技術問題所采用的技術方案是：

合成路線如下所示：

本發明工藝分兩步操作：

第一步：烯丙基芳香化合物與巴豆醛為起始原料，經過交叉復分解反應、不對稱共軛加成反應和氧化反應連續反應一鍋法合成N-Boc-3-芳基甲基-5-氧代異噁唑；

或者以(E)-4-芳基-2-丁烯醛為起始原料，經不對稱共軛加成反應和氧化反應連續反應一鍋法合成N-Boc-3-芳基甲基-5-氧代異噁唑中間體；