[發明專利]含氨來呫諾和mTOR抑制劑的藥物組合物及其應用

有效

• 申請號: 201610855745.5
• 申請日: 2016-09-27
• 公開（公告）號: CN107865967B
• 公開（公告）日: 2021-04-02
• 發明（設計）人: 陳陸;李俊菲;胡燕
• 申請（專利權）人: 上海微創醫療器械（集團）有限公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/436;A61L31/16;A61P35/00
• 代理公司: 上海思微知識產權代理事務所(普通合伙) 31237
• 代理人: 王仙子

本發明具體涉及含氨來呫諾和mTOR抑制劑的藥物組合物及其應用。本發明將氨來呫諾和mTOR抑制劑聯合使用顯示了令人驚訝的活性，并據此提供了藥物組合物、用于經皮腔內冠脈介入術中用到的介入醫療器械、及在制備防治缺血性心臟病患者的血管狹窄、血管病變、冠狀動脈主干病變、PTCA術中的急性閉塞或瀕臨閉塞、PTCA殘留狹窄明顯的病變或術后冠狀動脈再狹窄病變和防治良性或惡性腫瘤、表皮增殖過度、牛皮癬或前列腺肥大的藥物中的用途。氨來呫諾和mTOR抑制劑在細胞抑制、癌癥治療中具有協同活性，同時能夠延緩細胞衰老，使得相對應單獨使用mTOR抑制劑的AS發生率和血栓發生率降低，并能夠促進血管的快速內皮化。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及含氨來呫諾和mTOR抑制劑的藥物組合物及其應用。

背景技術

氨來呫諾，通用名為：2-氨基-7-異丙基-5-氧代-5H[1]苯吡喃基-[2，3，-b]-吡啶-3-石炭酸二甲苯酸，也稱做CHX3673。英文化學名為：2-amimo-7-isopropyl-5-oxo-5H-[1]benzopyrano-[2,3,-b]pyridine-3-carboxylic acid。

現有技術中氨來咕諾為過敏反應介質阻滯劑，通過穩定肥大細胞的細胞膜，抑制其脫顆粒，從而阻止過敏反應介質釋放而起抗過敏效果。1987年氨來呫諾首次被合成，用于治療過敏性支氣管哮喘，后來應用于過敏性鼻炎。1996氨來咕諾被FDA批準用于治療口腔潰瘍，其主要藥理作用是通過抗過敏和抗炎作用加速阿弗他潰瘍愈合。體外研究證實，氨來咕諾能夠強有力地抑制從肥大細胞、噬中性白細胞及單核細胞中炎癥介質(組織胺、白三烯)的形成和釋放。

mTOR(哺乳動物雷帕霉素靶蛋白，mammalian target of rapamycin)是人們在研究其抑制劑雷帕霉素(rapamycin)的作用機理及其耐藥性產生原因時發現的。mTOR是蛋白激酶家族中的一員，在細胞增殖、分化、轉移和存活中的重要地位。

西羅莫司，也叫雷帕霉素是1975年在復活節島的土壤中發現的由吸水鏈霉菌產生的一種大環內酯類抗生素，由于復活節島又名“Rapa Nui”，故得此名。雷帕霉素對念珠菌有抑制活性，特別是白色念珠菌。幾年后，在大鼠實驗中發現雷帕霉素具有顯著的免疫抑制活性，能夠預防過敏性腦脊髓炎和反應性關節炎。雷帕霉素由美國惠氏公司開發，1999年獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)批準上市，用于腎臟移植病人術后的免疫治療。后續研究發現雷帕霉素及其衍生物具有抗腫瘤活性，并能抑制細胞增生和細胞周期進程，2003年雷帕霉素被FDA批準用于藥物洗脫支架。此外，在許多腫瘤組織培養和動物模型，如白血病、乳腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、小細胞肺癌、肝癌等，雷帕霉素均能濃度依賴性的抑制腫瘤細胞生長。為了改善雷帕霉素的藥動學特性，更多雷帕霉素衍生物或替代物相繼被開發和利用，在此基礎上以抑制mTOR為主要作用機制的mTOR抑制劑家族藥物被廣泛應用于臨床。

mTOR抑制劑可以通過不同的細胞因子受體阻斷信號傳導，阻斷T淋巴細胞及其它細胞由G1期至S期的進程，從而使細胞的生長受抑制并最終阻滯細胞的增殖甚至使細胞凋亡。

之后，一些高效、特異性的雷帕霉素衍生物在此基礎上改造得到。

如將雷帕霉素的42位-OH用2,2-雙羥甲基丙酸進行酯化后得到坦西莫司(Temsirolimus)，對多種腫瘤細胞有良好的抑制活性，2007年FDA將其批準用于晚期腎癌患者的治療。

依維莫司(Everolimus)為42-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素，目前依維莫司在歐洲已被批準作為免疫抑制劑用于實體器官的移植以及聯合環孢素A用于預防腎、心移植的急性排斥反應。2009年美國FDA批準依維莫司作為二線藥物，治療使用舒尼替尼或索拉菲尼無效的晚期腎癌患者。單獨使用依維莫司治療非小細胞肺癌和腎細胞癌均處于臨床研究階段。目前依維莫司也被FDA批準用于藥物洗脫支架預防支架植入后血管再狹窄的發生。

Ridaforolimus為半合成雷帕霉素衍生物，2005年FDA批準用于治療軟組織和骨骼惡性腫瘤。