[發(fā)明專利]一種以1-吡啶-β-咔啉為配體的氯化銅(II)螯合物及其合成方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610850837.4
• 申請日: 2016-09-26
• 公開（公告）號: CN106554362B
• 公開（公告）日: 2018-06-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 彭艷;張國海;劉彩鳳;楊陽;楊景枚
• 申請（專利權(quán)）人: 廣西師范大學(xué)
• 主分類號: C07F1/08
• 分類號: C07F1/08;A61K31/555;A61P35/00
• 代理公司: 桂林市持衡專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 45107
• 代理人: 唐智芳

本發(fā)明公開了一種以1?吡啶?β?咔啉為配體的氯化銅(II)螯合物及其合成方法和應(yīng)用。該氯化銅(II)螯合物的結(jié)構(gòu)式如下式(I)所示，其制備方法為：取如下式(II)所示化合物和二水合氯化銅，溶于極性溶劑中，進(jìn)行配位反應(yīng)，即得。本發(fā)明所述的氯化銅(II)螯合物表現(xiàn)出比配體及順鉑更強(qiáng)的抗腫瘤活性，具有較好的潛在藥用價(jià)值，有望用于各種抗腫瘤藥物的制備。式(I)和式(II)所示結(jié)構(gòu)如下：

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種一種以1-吡啶-β-咔啉為配體的氯化銅(II)螯合物及其合成方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

癌癥(又稱惡性腫瘤)是一種多基因參與的、逐步發(fā)展的全身性、系統(tǒng)性疾病。有資料統(tǒng)計(jì)顯示，癌癥在相當(dāng)多的國家和地區(qū)已成為死亡第一誘因，且呈現(xiàn)多樣化、持續(xù)增高的發(fā)病態(tài)勢，預(yù)計(jì)到2020年，全球癌癥患者將突破2000萬，且這種態(tài)勢在發(fā)展中國家更為嚴(yán)重。如何攻克癌癥成為醫(yī)學(xué)界的奮斗目標(biāo)，隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展人們對腫瘤的認(rèn)識不斷深入，腫瘤發(fā)生發(fā)展的每個(gè)環(huán)節(jié)都可能成為治療的潛在靶點(diǎn)。

近年來，隨著順鉑等藥物的臨床應(yīng)用，金屬基螯合物抗腫瘤藥物已逐漸成為研究熱點(diǎn)。金屬的固有屬性與生物活性配體分子的結(jié)合，為一些高效、低毒、譜廣和針對靶向活性的新藥研發(fā)提供了廣闊的空間。

β-咔啉類生物堿是一大類天然來源的生物堿，自然界分布廣泛。其中從蒺藜科多年生草本植物駱駝蓬種子中所提取出的最為常見的β-咔啉類生物堿，主要包括去氫駱駝蓬堿及駱駝蓬堿。國內(nèi)外相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，β-咔啉類生物堿表現(xiàn)出廣譜的抗腫瘤活性，且毒副作用相對較小。β-咔啉類生物堿的結(jié)構(gòu)修飾一直備受科研工作者的關(guān)注。一般認(rèn)為，大多數(shù)β-咔啉類生物堿的平面共軛結(jié)構(gòu)以及不同取代基團(tuán)(如芐基(-C₆H₅)、甲氧基(-OCH₃))的存在與其抗腫瘤活性具有顯著關(guān)系。目前對β-咔啉類生物堿的研究主要包括以下幾個(gè)方面：一是基于天然產(chǎn)物化學(xué)研究從不同科屬的植物中發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行分離提純；二是通過有機(jī)合成方法對β-咔啉類生物堿進(jìn)行全合成或半合成，對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾。另外則是對其藥理活性(如抗腫瘤活性)進(jìn)行分子機(jī)理研究。如插入DNA，抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶、抑制CDK等。但從目前的研究進(jìn)展來看，β-咔啉類生物堿在天然植物中的含量一般都比較低，而且提取相對比較復(fù)雜，不利于對其進(jìn)行深入研究，而有機(jī)半合成方法在產(chǎn)率上雖具有一定的優(yōu)勢，但受到制取成本的限制，因此目前對β-咔啉類生物堿的拓展研究尚顯不足。

另一方面，雖然順鉑已成功上市數(shù)十年并成功治療了多種癌癥，但是臨床結(jié)果顯示其仍然存在一些問題，例如抗藥性以及毒副作用，有一些癌癥天然表現(xiàn)出對順鉑的抗藥性，還有的癌癥在初步治療后逐漸也表現(xiàn)出誘發(fā)性抗藥性。臨床前和臨床實(shí)驗(yàn)均表明：非鉑類抗腫瘤藥物具有廣闊的發(fā)展前景，但目前以1-吡啶-β-咔啉為配體的氯化銅(II)螯合物的研究尚屬空白。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種結(jié)構(gòu)新穎的以1-吡啶-β-咔啉為配體的氯化銅(II)螯合物，以及它的合成方法和應(yīng)用。

本發(fā)明涉及下式(I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:

上述式(I)所示化合物的合成方法為：取如下式(II)所示化合物和二水合氯化銅(CuCl₂·2H₂O)，溶于極性溶劑中，進(jìn)行配位反應(yīng)，即得到目標(biāo)產(chǎn)物；

上述合成方法的合成路線如下：

上述合成方法中所涉及的原料式(II)所示化合物作為配體參與反應(yīng)，其化學(xué)名稱為1-吡啶-β-咔啉(1-Pyridine-β-Carboline)，簡稱KL。該化合物可自行設(shè)計(jì)合成路線進(jìn)行制備，優(yōu)選下述方法進(jìn)行制備：以色胺和吡啶-2-甲醛為原料，在第一有機(jī)溶劑中反應(yīng)，經(jīng)過脫水縮合得到化合物1；然后將化合物1置于第二有機(jī)溶劑中，加入氧化劑關(guān)環(huán)并脫氫，即得；其中：