[發明專利]一類六環系甾體衍生物及其合成方法

有效

• 申請號: 201610850744.1
• 申請日: 2016-09-26
• 公開（公告）號: CN107868116B
• 公開（公告）日: 2021-02-26
• 發明（設計）人: 楊鮑潮;林快快;闕永雷;江德魯;高栓虎
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C07J53/00
• 分類號: C07J53/00
• 代理公司: 上海海頌知識產權代理事務所(普通合伙) 31258
• 代理人: 何葆芳;馬云

本發明公開了一類六環系甾體衍生物及其合成方法，所述的六環系甾體衍生物是具有如下化學結構通式的化合物：所述的合成方法包括如下反應：即：式c所示的目標六環系甾體衍生物是由式a所示的芳香醛與式b所示的甾體化合物在紫外光或可見光的光照下及路易斯酸的作用下進行環化反應得到。本發明提供的六環系甾體衍生物具有多種官能團，易于實現進一步衍生化反應，可為后續篩選活性甾體藥物提供龐大的化合物庫，對甾體藥物的研究具有顯著價值；并且，本發明所述合成方法具有操作簡單、原料易得、安全環保、反應條件溫和、重復性好及易于實現規模化生產等優點。

技術領域

本發明是涉及一類六環系甾體衍生物及其合成方法，屬于有機合成技術領域。

背景技術

甾體化合物是一類對生命體具有重要生理功能的化合物，甾體藥物是僅次于抗生素的第二大類藥物，具有很強的抗過敏、抗感染、抗病毒等藥理活性，因此也被稱為生命的荷爾蒙。該類化合物具有環戊烷并全氫化菲的結構，俗稱甾體化合物的甾核。在甾核的10-位和13-位分別具有一個角甲基，同時在甾核的17-位有一根支鏈，具體結構如下所示：

人們研究發現：通過改變甾體化合物甾核中環的結構、引入雜原子或取代基以及改變其支鏈結構，都可能對其生物活性產生重要影響。因此，研發具有不同結構的新甾體化合物，將對篩選具有生物活性的甾體藥物具有重要意義。

目前合成甾體衍生物的方法主要分為三大類：一類是利用手性合成子(如Hajos-Parrish ketone或Wieland-Miescher Ketone)經過相應轉化而得，一類是利用新方法新策略或經典方法新用進行高效合成，另一類主要是利用已知甾體衍生物或天然甾體化合物對其活性基團進行官能團修飾，具體如下：

1)利用手性合成子經過相應轉化

以Cortistatin A為例，該分子是日本化學家Kobayashi等最近從印尼海域生長的一種名為Corticium simplex的海棉中分離得到的一類化學結構新穎且獨特的甾體生物堿，是繼海洋氨基甾醇化合物角鯊胺(Squalamine)之后又一新類型的血管新生抑制劑。Cortistatin A的化學結構如下所示：

此化合物具有新穎的9-(10,19)-abeo-雄甾烷的基本骨架，B環由氧原子橋連C-5與C-8形成氧雜二環[3.2.1]辛烯結構，A環有3α-二甲氨基取代，同時C-17位連有異喹啉。

Cortistatin A自分離以來引起眾多化學家的研究興趣，其中Nicolaou,Shair,Hirama,Danishefsky課題組均是以具有甾體CD環骨架的手性原料Hajos-Parrish酮為起始原料，經過一系列的轉化完成了多個甾體衍生物以及Cortistatin A的合成(K.C.Nicolaou,Y.P.Sun,X.S.Peng,D.Polet,D.Y.K.Chen,Angew.Chem.,Int.Ed.2008,47,7310.；H.M.Lee,C.Nieto-Oberhuber,M.D.Shair,J.Am.Chem.Soc.2008,130,16864.；S.Yamashita,K.Iso,M.Hirama,Org.Lett.2008,10,3413.；M.Dai,S.J.Danishefsky,Tetrahedron Lett.2008,49,6610.)，具體如下所示：

2)利用新方法新策略或經典方法新用進行高效合成

2015年Sherburn和Mackay比較系統綜述了利用Diels-Alder反應以多種方式構建甾核的四環骨架，包括構建A環、B環、C環等。Diels-Alder反應的靈活應用極大豐富了現有甾體化合物的種類，有利于進一步的藥物化學研究(E.G.Mackay,M.S.Sherburn,Synthesis2015,47,1–21.)，具體如下所示：

3)利用已知甾體衍生物或天然甾體化合物對其活性基團進行官能團修飾