[發明專利]一種特拉萬星側鏈癸基(2?氧代乙基)氨基甲酸9H?芴?9?甲基酯的制備方法

在審

• 申請號: 201610843257.2
• 申請日: 2016-09-23
• 公開（公告）號: CN106631902A
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發明（設計）人: 周盛峰;宋斌;馮志勇;陳龍;張如強
• 申請（專利權）人: 上海步越化工科技有限公司
• 主分類號: C07C269/06
• 分類號: C07C269/06;C07C271/18
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于化學藥物領域，具體的涉及一種特拉萬星側鏈癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯的制備方法。

背景技術

特拉萬星(Telavancin)是一種脂糖肽類抗生素，被FDA批準用于治療革蘭陽性菌引起的復雜性皮膚和皮膚結構感染(complicated skin and skin structure infections,cSSSI)，此次擴大適應癥用于金黃葡萄球菌引起的醫院獲得性細菌性肺炎(hospital-acquired bacterial pneumonia,HABP)和呼吸機相關性細菌性肺炎(ventilator-associated bacterial pneumonia,VABP)。而癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯作為側鏈在特拉萬星的合成中有著至關重要的作用。

WO0039156報道了特拉萬星側鏈：癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯的合成方法，其合成路線一：以正癸酰氯2為起始原料，先和甘氨酸甲酯鹽酸鹽3縮合，然后經鋁鋰氫還原，再上Fmoc保護，最后經氧化得到癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯1，經過4步反應合成，如圖(1)所示。合成路線二：以正癸胺7為起始原料，先2,2-二甲氧基乙醛8還原胺化，然后上Fmoc保護，最后水解縮醛得到癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯1，如圖(2)所示。

上述方法各有優點，然而都存在：起始原料不易獲得、經濟成本高，部分操作危險性高的缺陷，不利于工藝放大。因此有必要探索新型的、步驟少、成本低的癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯的合成路線。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于提供一種特拉萬星側鏈癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯的制備方法，該合成方法解決了現有技術中制作原料成本高、難以獲得及合成復雜等上述存在的問題。

本發明所要解決的技術問題采用以下技術方案來實現：

一種特拉萬星側鏈癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯的制備方法，該制備方法包括以下步驟：

(1)以正癸醇為起始原料，經氧化，得到正癸醛化合物；

(2)所得正癸醛化合物經還原胺化，得到N-正癸氨基乙醛縮二甲醇鹽酸鹽化合物；

(3)所得N-正癸氨基乙醛縮二甲醇化合物經過二步合成，得到癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯化合物。

本發明進一步改進在于：所述步驟(1)中，溶劑為二氯甲烷，氧化劑為2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物和次氯酸鈉溶液。

本發明進一步改進在于：所述步驟(1)中，反應溫度為-10～50℃。

本發明進一步改進在于：所述步驟(1)中，反應溫度為0～25℃。

本發明進一步改進在于：所述步驟(2)中，溶劑為脂肪醇，催化劑為鈀碳。

本發明進一步改進在于：所述步驟(2)中，溶劑為甲醇、乙醇、丙醇以及丁醇。

本發明進一步改進在于：所述步驟(2)中，反應溫度為20～100℃。

本發明進一步改進在于：所述步驟(2)中，溶劑為甲醇，反應溫度為40～50℃。

本發明進一步改進在于：所述步驟(3)中，包括上Fmoc保護和水解縮醛。

本發明的有益效果是：該種特拉萬星側鏈癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯的合成方法，以正癸醇為起始原料，先經氧化得到正癸醛，再和2,2-二甲氧基乙胺還原胺化，然后上Fmoc保護，最后水解縮醛得到癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯；其制作原料價廉、成本低、操作安全簡單，應用性強，便于推廣應用，具有大規模工業應用的廣闊前景。

附圖說明

圖1為現有特拉萬星側鏈癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯的合成技術(一)流程示意圖；

圖2為現有特拉萬星側鏈癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯的合成技術(二)流程示意圖；

圖3為本發明所述特拉萬星側鏈癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯的合成技術流程示意圖。

具體實施方式

為了使本發明實現的技術手段、創作特征、達成目的與功效易于明白了解，下面結合具體圖示，進一步闡述本發明。

如圖3所示，一種特拉萬星側鏈癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯的制備方法，該制備方法包括以下步驟：