[發明專利]測定鹽酸阿考替胺原料藥中殘留溶劑的方法

在審

• 申請號: 201610839999.8
• 申請日: 2016-09-22
• 公開（公告）號: CN107860856A
• 公開（公告）日: 2018-03-30
• 發明（設計）人: 高宏平;杭健;錢麗娜
• 申請（專利權）人: 中美華世通生物醫藥科技（武漢）有限公司
• 主分類號: G01N30/74
• 分類號: G01N30/74;G01N30/86;G01N30/06
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物分析技術領域，具體而言，本發明涉及一種測定鹽酸阿考替胺原料藥中殘留溶劑的方法。

背景技術

阿考替胺的化學名稱為N-[2-(二異丙基氨基)乙基]-2-[(2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酰胺的鹽酸鹽三水化合物，其結構式為：

在藥品原料藥和制劑生產過程中所使用到卻最后沒有被完全去除的有機溶劑統稱為殘留溶劑，其殘留量如果超過安全值，會對患者人體造成一定影響。ICH指導原則中按危害程度不等，規定了4類溶劑及限度值。根據中國藥典2015年版第四部殘留溶劑測定法中規定的殘留溶劑含量要求及鹽酸阿考替胺原料藥的合成工藝，必須控制鹽酸阿考替胺在合成工藝終用到的有機溶劑甲醇、異丙醇、二氯甲烷和甲苯的殘留量，限度分別為：甲醇為0.3％，異丙醇為0.5％，二氯甲烷為0.06％，甲苯為0.089％。

目前，測定鹽酸阿考替胺原料藥中殘留溶劑的方法仍有待改進。

發明內容

本發明旨在至少在一定程度上解決相關技術中的技術問題之一。為此，本發明的一個目的在于提供一種測定鹽酸阿考替胺中殘留溶劑的方法，該方法同時檢測出鹽酸阿考替胺中的甲醇、異丙醇、二氯甲烷和甲苯的殘留量。并且方法的靈敏度高、準確度高、專屬性強、重現性好。

阿考替胺原料藥的合成路線為：

此工藝中存在的溶劑有：甲醇、異丙醇、二氯甲烷和甲苯。

根據本發明的實施例，所述方法的分析條件為：

采用6％氰丙基苯基94％二甲基聚硅氧烷為固定相的毛細管色譜柱；采用分流模式分別進樣對照品溶液多針和供試品溶液，載氣為氮氣，通過頂空進樣器進樣，進行程序升溫后檢測；檢測器為FID檢測器。

由此，根據本發明實施例的測定阿考替胺原料藥中殘留溶劑的方法，通過程序升溫直接進樣的方式檢測，可以有效避免空白峰對目標峰的干擾，從而提高檢測準確度，同時采用該方法可以實現對阿考替胺原料藥中的多種有機溶劑的殘留進行快速高效的分離和含量測定，且該檢測方法專屬性強、精密度高、準確性強、操作方便，從而有效控制藥品的質量。

根據本發明實施例的測定阿考替胺原料藥中殘留溶劑的方法，還可以具有以下附加技術特征：

在本發明的一些實施例中，采用6％氰丙基苯基94％二甲基聚硅氧烷為固定相的DB-624毛細管色譜柱。

在本發明的一些實施例中，所述殘留溶劑為甲醇、異丙醇、二氯甲烷和甲苯。

在本發明的一些實施例中，對照品溶液和所述供試品溶液均采用二甲基亞砜為溶劑。

在本發明的一些實施例中，對照品溶液的準備過程為：取甲醇、異丙醇、二氯甲烷和甲苯各適量，精密稱定，用二甲基亞砜稀釋成每1ml中含有甲醇0.12mg、異丙醇0.20mg、二氯甲烷0.02mg、和甲苯0.04mg的混合溶液，作為對照品溶液。

在本發明的一些實施例中，供試品溶液的準備過程為：取鹽酸阿考替胺0.2g，精密稱定，置20ml頂空瓶中，加5ml二甲基亞砜溶解后，作為供試品溶液。

在本發明的一些實施例中，空白溶液配制過程為：精密移取5ml二甲基亞砜置于20ml頂空瓶中，加蓋壓緊，作為空白溶液。

在本發明的一些實施例中，采用頂空氣相色譜法分別進樣對照品溶液多針和供試品溶液，通過對照品溶液和供試品溶液色譜圖中的各殘留溶劑相應峰的峰面積，采用以下公式計算鹽酸阿考替胺中各殘留溶劑的含量：

式中：

m_n—對應甲醇、異丙醇、二氯甲烷和甲苯的稱樣量，g；

m—供試品稱樣量，g；

A_n—供試品溶液記錄的色譜圖各溶劑的峰面積；

As—對照品溶液記錄的色譜圖中各溶劑的峰平均面積；

2000—體積和單位換算倍數。

其中，采用頂空氣相色譜法進行測定要求各溶劑峰峰面積的相對標準偏差RSD不得過10.0％，相鄰溶劑間的分離度低于2.0。

根據本發明的一些實施例，分流比為1:1～20:1，優選為10:1。

根據本發明的一些實施例，載氣流速為1.0～3.0ml/min，優選為2.0ml/min。由此，可提高分離效果。