[發(fā)明專利]一種糠酸莫米松粉吸入劑組合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610839030.0
• 申請日: 2016-10-18
• 公開（公告）號: CN107951893B
• 公開（公告）日: 2022-04-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李靜;周立飛;謝曉飛
• 申請（專利權(quán)）人: 天津金耀集團有限公司
• 主分類號: A61K31/58
• 分類號: A61K31/58;A61P37/08;A61P29/00;A61P17/00;A61P11/06;A61P11/00;C07J17/00;A61K9/72
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本發(fā)明涉及一種糠酸莫米松粉吸入劑組合物，該組合物含有糠酸莫米松以及藥學(xué)上可接受的載體，所述的糠酸莫米松以晶體形式存在，其X射線粉末衍射在衍射角2θ＝9.8°±0.1°、12.0°±0.1°、14.6°±0.1°、16.4°±0.1°、17.3°±0.1°、17.9°±0.1°、19.7°±0.1°、24.8°±0.1°處有特征峰。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種含有糖皮質(zhì)激素的干粉吸入劑，特別涉及糠酸莫米松粉吸入劑組合物及其制備方法。

背景技術(shù)

干粉吸入劑(dry powder inhalers，DPI)又稱吸入粉霧劑，是在定量吸入氣霧劑的基礎(chǔ)上，綜合粉體工學(xué)的知識而發(fā)展起來的新劑型。它是將微粉化藥物單獨或與載體混合后，經(jīng)特殊的給藥裝置，通過患者的主動吸入，使藥物分散成粉霧狀進入呼吸道，發(fā)揮局部或全身作用的一種給藥體系。近些年來，干粉吸入劑由于其靶向、高效、速效、毒副作用小、無污染等優(yōu)點，發(fā)展迅速。

糠酸莫米松[9，21-二氯-11β，17-二羥基-16α-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮17-(2-糠酸酯)]，是美國先靈開發(fā)的一種不含氟的新型糖皮質(zhì)激素藥物，具有抗炎、抗過敏等作用，可用于治療皮膚疾病、鼻炎、哮喘和COPD，具有療效高、不良反應(yīng)少等優(yōu)點。2005年先靈葆雅公司研發(fā)的糠酸莫米松粉吸入劑在美國FDA獲得上市批準(zhǔn)，但是經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)采用新一代藥用撞擊器(NGI)測定主藥的有效部位肺部沉積率，市售品糠酸莫米松粉吸入劑 在30℃±2℃，60％RH±5％RH相對濕度下儲藏20個月，肺部沉積率不是很穩(wěn)定，下降了約5％。

目前藥物的晶型研究工作已經(jīng)變得越來越重要，一個原料藥的不同多晶型可以有不同的化學(xué)和物理特性，包括熔點、化學(xué)反應(yīng)性、表觀溶解度、溶解速率、光學(xué)和機械性質(zhì)、蒸汽壓和密度，這些特性可以直接影響原料藥和制劑的處理和/或生產(chǎn)，并且會影響制劑的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度。糠酸莫米松存在多晶型，目前由默沙東公司研發(fā)上市的糠酸莫米松混懸型鼻噴劑使用的是糠酸莫米松一水合物，由先靈葆雅公司研發(fā)上市的糠酸莫米松粉吸入劑 使用的是糠酸莫米松無水物。另外，多篇文獻(xiàn)也報道了糠酸莫米松的多晶型現(xiàn)象，例如：文獻(xiàn)(journal of pharmaceutical sciences,Volume:94,Issue:5,Pages:2493-2509,Journal,2005)報道了糠酸莫米松存在一水合物、無水晶型FORM1和無水晶型FORM2三種晶型，并公開了相應(yīng)的XRD譜圖。該文獻(xiàn)通過 熱穩(wěn)定考察發(fā)現(xiàn)無水晶型FORM1在加熱條件下最穩(wěn)定，糠酸莫米松一水合物在加熱去水化的過程中會轉(zhuǎn)變成亞穩(wěn)態(tài)的無水晶型FORM2，繼續(xù)加熱，無水晶型FORM2轉(zhuǎn)變成穩(wěn)定的無水晶型FORM1，但是在較低溫度以及高濕度環(huán)境中，一水合物晶型要比FORM1晶型穩(wěn)定，因為FORM1在水中溶解度比一水合物要高。文獻(xiàn)(IP.com,10(3B),10-11,Journal,2010)公開了另外一種糠酸莫米松的新晶型，本發(fā)明稱之為晶型III，晶型III的X射線粉末衍射在衍射角2θ＝6.3°、7.4°、7.8°、8.2°、9.3°、9.6°、9.8°、12.1°處有特征峰。但是，根據(jù)該文獻(xiàn)公開的酸莫米松晶型III制備方法，重復(fù)其實驗過程，未得到其報道的糠酸莫米松晶型III，卻得到了糠酸莫米松無水晶型FORM1，具體見對照實施例1。

另外，專利CN1149222、CN1137899、US4472393、EP 0057401、US005886200、文獻(xiàn)(Journal of Medicinal Chemistry,Volume:30,Issue:9,Pages:1581-8,Journal,1987,)、文獻(xiàn)(Green Chemistry,Volume:15,Issue:1,Pages:210-225,Journal,2013)、文獻(xiàn)(tetrahedron,Volume:55,Issue:11,Pages:3355-3364,Journal,1999)等報道了糠酸莫米松的制備方法，通過重復(fù)試驗，發(fā)現(xiàn)根據(jù)這些方法得到的均為糠酸莫米松無水晶型FORM1，具體如對照實施例1～10所示。