[發明專利]一種Fmoc?O?叔丁基?L?蘇氨醇的合成方法

在審

• 申請號: 201610834762.0
• 申請日: 2016-09-21
• 公開（公告）號: CN106631900A
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發明（設計）人: 劉浩;徐紅巖
• 申請（專利權）人: 吉爾生化（上海）有限公司
• 主分類號: C07C269/00
• 分類號: C07C269/00;C07C271/16
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司31113
• 代理人: 張勁風

技術領域

本發明涉及一種Fmoc-O-叔丁基-L-蘇氨醇的合成方法。

背景技術

現有的N-芴甲氧羰基-O-叔丁基-L-4-羥脯氨酸合成方法一般為：a.L-蘇氨酸與氯化亞砜反應得到L-蘇氨酸甲酯鹽酸鹽。b.L-蘇氨酸甲酯鹽酸鹽在氫氧化鈉作用下與氯甲酸芐酯反應得到z-thr-ome c。Z-thr-ome在二氯甲烷，濃硫酸存在下，通入異丁烯反應，處理得到z-thr(tbu)-ome 。D。Z-thr(tbu)-ome在丙酮和水存在的情況下，加入堿，皂化得到z-thr(tbu)-oh。E。z-thr(tbu)-oh在甲醇中氫化得到H-thr(tbu)-oH。F。H-thr(tbu)-oH加入芴甲氧羰酰琥珀酰亞胺得到Fmoc-O-叔丁基-L-蘇氨酸。G Fmoc-O-叔丁基-L-蘇氨酸在四氫呋喃中硼氫化鈉甲醇溶液還原得到Fmoc-O-叔丁基-L-蘇氨醇。Fmoc-thr(tbu)-oh在硼氫化鈉還原過程中，反應溫度要求嚴格，產率低，成本高，危險性高。

發明內容

本發明目的在于提高一種Fmoc-O-叔丁基-L-蘇氨醇的合成方法，主要解決Fmoc-thr(tbu)-oh在硼氫化鈉還原過程中，反應溫度要求嚴格，產率低，成本高，危險性高技術問題。

本發明的技術方案為：一種Fmoc-O-叔丁基-L-蘇氨醇的合成方法，包括以下步驟：

1.L-蘇氨酸與氯化亞砜反應得到L-蘇氨酸甲酯鹽酸鹽；

2..L-蘇氨酸甲酯鹽酸鹽在氫氧化鈉作用下與氯甲酸芐酯反應得到z-thr-ome ；

3.Z-thr-ome在二氯甲烷，濃硫酸存在下，通入異丁烯反應，調堿處理得到z-thr(tbu)-ome；

4.Z-thr(tbu)-ome在丙酮和水存在的情況下，加入堿，皂化得到z-thr(tbu)-oh；

5.Z-thr(tbu)-oh在四氫呋喃中，用硼氫化鈉還原得到z-thr(tbu)-ol；

6.z-thr(tbu)-ol在甲醇中氫化得到H-thr(tbu)-ol；

7.H-thr(tbu)-ol加入芴甲氧羰酰琥珀酰亞胺得到Fmoc-O-叔丁基-L-蘇氨醇。

步驟5,在硼氫化鈉還原時，溫度低于0℃，反應12小時以上。硼氫化鈉用水溶解，4moc/l反應效果最佳。所述步驟3調堿采用碳酸氫鈉水溶液。所述步驟4, 堿為 2moc/l氫氧化鈉。

本發明的有益效果是：本發明反應溫度較溫和，產率高反應，成本低。還原為醇的步驟是在堿性條件下進行， z-thr(tbu)-oh比Fmoc-thr(tbu)-oh穩定，雜質產生少，從而提高產率。

附圖說明

圖1為本發明實施例1最終產品質譜圖。

圖2為本發明實施例1最終產品色譜圖。

圖3為本發明實施例1最終產品紫外譜圖。

圖4為本發明實施例1最終產品核磁譜圖。

圖5為本發明實施例2最終產品質譜圖。

圖6為本發明實施例2最終產品色譜圖。

圖7為本發明實施例2最終產品紫外譜圖。

圖8為本發明實施例2最終產品核磁譜圖。

具體實施方式

實驗例1：

1.1000ml三口燒瓶加入 70g L-蘇氨酸和500ml甲醇，控制溫度0℃以下，滴加64 ml氯化亞砜。滴加完，加熱回流4小時。55℃減壓蒸餾至干得到L-蘇氨酸甲酯鹽酸鹽 油狀物100g。以產率100%計算下步反應；

2.在2L的燒杯中，加入L-蘇氨酸甲酯鹽酸鹽 100g ，水600ml,碳酸氫鈉調pH至堿性后，滴加z-cl 110 g 并用2moc/l的氫氧化鈉調pH在8-9反應。反應結束，加入醋酸乙酯 1L 萃取，500ML水洗，500ml飽和鹽水洗，100g無水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓蒸餾至固體析出，加石油醚600Ml 結晶，抽濾，烘干得z-thr-ome 140g，產率 89.1%；

3.Z-thr-ome 140g 加入到2L三口燒瓶中，加入二氯甲烷1.2L，T＜0℃時，滴加濃硫酸 7 ML，通入異丁烯至飽和反應48小時后，用碳酸氫鈉水溶液調pH至堿性，300水洗，減壓濃縮至干得到z-thr(tbu)-ome169g ,以產率100%計算，投入下一步反應；