[發(fā)明專利]用于治療肌肉萎縮癥的化合物在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201610833586.9 | 申請日： | 2012-02-03 |
| 公開（公告）號： | CN107007580A | 公開（公告）日： | 2017-08-04 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | V·薩科內(nèi);S·孔薩爾維;P·L·普里;P·馬斯卡尼 | 申請（專利權(quán)）人： | 意大發(fā)馬克股份公司 |
| 主分類號： | A61K31/167 | 分類號： | A61K31/167;A61K31/58;A61K31/573;A61P21/00 |
| 代理公司： | 北京戈程知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司11314 | 代理人： | 程偉,李媛 |
| 地址： | 意大利*** | 國省代碼： | 暫無信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 用于 治療 肌肉 萎縮 化合物 | ||
本申請是申請?zhí)枮?01280067188.0，申請日為2012年2月3日，發(fā)明名稱為“用于治療肌肉萎縮癥的二乙基-[6-(4-羥基氨基甲酰基-苯基-氨基甲酰氧基-甲基)-萘-2-基-甲基]-氯化銨”的中國專利申請的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種治療肌肉萎縮癥的方法，其包括向需要該治療的患者施用二乙基-[6-(4-羥基氨基甲酰基-苯基-氨基甲酰氧基-甲基)-萘-2-基-甲基]-氯化銨或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種治療肌肉萎縮癥的方法，其包括向需要該治療的患者施用二乙基-[6-(4-羥基氨基甲酰基-苯基-氨基甲酰氧基-甲基)-萘-2-基-甲基]-氯化銨或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物聯(lián)合一種或多種其它抗炎活性劑。
背景技術(shù)
肌肉萎縮癥(MD)包括一組異質(zhì)性的遺傳疾病，其總是導(dǎo)致肌肉退化和受損的功能。大約30種基因突變引起各種形式的肌肉萎縮癥，其在發(fā)病年齡、嚴(yán)重性和受損傷肌肉群方面存在不同(Dalkilic I,Kunkel LM.(2003)Muscular dystrophies:genes to pathogenesis.Curr.Opin.Genet.Dev.13:231–238)。
最常見的MD為杜氏肌肉萎縮癥(DMD)，一種嚴(yán)重的隱性X染色體連鎖疾病，其影響3500分之一的男性，其特征為肌肉退化的迅速發(fā)展，最終導(dǎo)致在生命的第二個十年內(nèi)行走的喪失和死亡。
借助于基因或細(xì)胞治療，替換或糾正突變的基因的嘗試可能產(chǎn)生肌肉萎縮癥的最終解決方案，然而這是不容易實現(xiàn)的。預(yù)防或延緩肌肉退化、減輕炎癥或者促進(jìn)肌肉代謝或再生的可替換策略可能使所有患者受益，并且在將來協(xié)同加強(qiáng)基因或細(xì)胞治療。減輕炎癥的類固醇類是目前用于大多數(shù)DMD患者的唯一治療工具(Cossu G,Sampaolesi M.(2007)New therapies for Duchenne muscular dystrophy:challenges,prospects and clinical trials.TRENDS Mol.Med.13:520-526)。
描述于WO 97/43251(無水形式)和WO 2004/065355(一水合物晶體形式)中(二者均以引用的形式并入本文)的二乙基-[6-(4-羥基氨基甲酰基-苯基-氨基甲酰氧基-甲基)-萘-2-基-甲基]-氯化銨是一種抗炎劑，其可以抑制大部分促炎性細(xì)胞因子的合成同時空閑出抗炎性因子。
二乙基-[6-(4-羥基氨基甲酰基-苯基-氨基甲酰氧基-甲基)-萘-2-基-甲基]-氯化銨也被稱為ITF2357。
二乙基-[6-(4-羥基氨基甲酰基-苯基-氨基甲酰氧基-甲基)-萘-2-基-甲基]-氯化銨的一水合物晶體形式被稱為吉維司他(Givinostat)。
正在數(shù)個臨床研究中評估吉維司他，包括用于治療骨髓增生性疾病、紅細(xì)胞增多癥、周期性發(fā)熱綜合征、克羅恩氏病和全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的研究。對于治療全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎和用于治療紅細(xì)胞增多癥，在歐盟指定了罕見病藥物資格認(rèn)定(Orphan drug designation)。
近期已發(fā)現(xiàn)吉維司他還可以作為組蛋白脫乙酰酶抑制劑(WO 2011/048514)。
組蛋白脫乙酰酶類(HDAC)是能夠去除鍵合于在組蛋白的N末端部分和在其它蛋白質(zhì)中的賴氨酸殘基的乙酰基的酶家族。
依據(jù)結(jié)構(gòu)同源性，HDAC可以劃分為四類。類I的HDAC(HDAC1、2、3和8)與RPD3酵母蛋白質(zhì)相似且位于細(xì)胞核內(nèi)。類II的HDAC(HDAC 4、5、6、7、9和10)與HDA1酵母蛋白質(zhì)相似且位于細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中。類III的HDAC是與SIR2酵母蛋白相關(guān)的NAD-依賴性酶的結(jié)構(gòu)不同形式。類IV(HDAC 11)由目前的具有特定結(jié)構(gòu)特征的單一酶構(gòu)成。類I、II和IV的HDAC為鋅酶且可以被各類分子抑制：異羥肟酸衍生物、環(huán)狀四肽、短鏈脂肪酸、氨基苯甲酰胺類、親電性酮的衍生物，等等。類III的HDAC不被異羥肟酸抑制，且它們的抑制劑具有不同于其它類別的抑制劑的結(jié)構(gòu)特征。
本發(fā)明中表述“組蛋白脫乙酰酶抑制劑”是指任何能夠抑制至少一種被分類為類I、類II或類IV的組蛋白脫乙酰酶的酶的活性的天然的、重組的或合成來源的分子。
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