[發(fā)明專利]1H-吲唑類衍生物及其作為IDO抑制劑的用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610831550.7
• 申請日: 2016-09-19
• 公開（公告）號: CN107840826B
• 公開（公告）日: 2021-07-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 錢珊;楊羚羚;王周玉;賴朋;李國菠;劉思言;李會(huì)周;袁陳;高成
• 申請（專利權(quán)）人: 西華大學(xué)
• 主分類號: C07D231/56
• 分類號: C07D231/56;C07D403/12;C07D401/12;C07D409/12;A61K31/416;A61K31/454;A61P25/28;A61P27/12;A61P25/24;A61P37/02;A61P31/18;A61P35/00
• 代理公司: 成都高遠(yuǎn)知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;左翔

本發(fā)明公開了一種式(Ⅰ)所示的1H?吲唑類衍生物，還公開了所述化合物的制備方法和作為IDO抑制劑的用途。本發(fā)明的化合物可以用于預(yù)防和/或治療多種疾病，如阿爾茨海默病、白內(nèi)障、細(xì)胞免疫激活相關(guān)的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌癥、抑郁癥或色氨酸代謝異常等。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及1H-吲唑類衍生物，還涉及其制備方法和作為IDO抑制劑的用途。

背景技術(shù)

吲哚胺2,3-雙加氧酶(Indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO)是催化色氨酸等吲哚胺類分子中吲哚環(huán)氧化裂解，使其按犬尿酸途徑分解代謝的限速酶。

IDO在腫瘤免疫豁免及腫瘤發(fā)生過程中起著重要作用。正常情況下，IDO在體內(nèi)呈低水平表達(dá)，而大多數(shù)腫瘤細(xì)胞則會(huì)組成的高表達(dá)IDO，將L-色氨酸轉(zhuǎn)化為N-甲酰犬尿氨酸，降低了細(xì)胞微環(huán)境中的色氨酸濃度，使得色氨酸依賴的T細(xì)胞合成停滯于G1期，T細(xì)胞增殖受到抑制，從而抑制了機(jī)體免疫系統(tǒng)對腫瘤組織的殺傷作用。同時(shí)，IDO作用下色氨酸的代謝產(chǎn)物存在細(xì)胞毒性，可對T細(xì)胞產(chǎn)生直接溶解作用。

因此，抑制IDO的活性可以有效地阻止腫瘤細(xì)胞周圍色氨酸的降解，促進(jìn)T細(xì)胞的增殖，從而增強(qiáng)機(jī)體對腫瘤細(xì)胞的攻擊能力。并且，IDO抑制劑還可以與化療藥物合用，降低腫瘤細(xì)胞的耐藥性，從而增強(qiáng)常規(guī)細(xì)胞毒療法的抗腫瘤活性。同時(shí)服用IDO抑制劑也可提高癌癥病人的治療性疫苗的療效。

除了在腫瘤細(xì)胞耐藥性方面發(fā)揮著重要作用，IDO還與多種與細(xì)胞免疫激活相關(guān)的疾病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。IDO已被證實(shí)是與細(xì)胞免疫激活相關(guān)的感染、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、艾滋病等重大疾病的靶標(biāo)。同時(shí)，抑制IDO還是對于患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病如抑郁癥，阿爾茨海默病的病人的重要治療策略。因此，IDO抑制劑具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容

為解決上述問題，本發(fā)明提供了一種1H-吲唑類衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，所述化合物的結(jié)構(gòu)如式(Ⅰ)所示：

其中，

R₁選自H、鹵素、C₁～C₆烷基或C₁～C₆鹵代烷基；

R₂選自取代的或非取代的芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基，所述取代的芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基分別獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、-NH₂、-(CH₂)_aOH、-COOH、硝基、C₁～C₆烷基、C₁～C₆鹵代烷基、-CONH-R₃或-NH-R₄的取代基所取代；

R₃選自C₁～C₆烷基；

R₄選-CH₂COOH或5-6元的環(huán)烷基或C₁～C₆烷基取代的環(huán)烷基；

a＝0或1。

進(jìn)一步地，所述R₁選自H、Cl、Br、-CF₃、-CHX₂、-CH₂X或-CH₃。

進(jìn)一步地，所述C₁～C₆烷基選自甲基。

進(jìn)一步地，所述C₁～C₆鹵代烷基為三氟甲基。

進(jìn)一步地，所述芳基選自苯基，雜芳基選自苯并噻吩，環(huán)烷基選自環(huán)己基，雜環(huán)基選自4～6元的氮雜環(huán)基。