[發明專利]一種鹽酸曲美他嗪的制備方法

有效

• 申請號: 201610823844.5
• 申請日: 2016-09-16
• 公開（公告）號: CN106397357B
• 公開（公告）日: 2018-08-10
• 發明（設計）人: 沈建偉
• 申請（專利權）人: 蘇州敬業醫藥化工有限公司
• 主分類號: C07D295/096
• 分類號: C07D295/096
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 陶海鋒

本發明公開了一種鹽酸曲美他嗪的制備方法，包括以下步驟：(1)將哌嗪溶解于溶劑中，加酸制備成哌嗪鹽；(2)向步驟(1)所得產物中加入2,3,4?三甲氧基苯甲醛、十六烷基三甲基溴化銨、鎳催化劑，進行催化氫化反應；(3)反應完成后分離獲得油狀物，用鹽酸酸化，結晶得到鹽酸曲美他嗪。本發明具有反應條件更加溫和安全，操作簡便的優點，同時減少了哌嗪的使用量，所得產品純度高、收率高，降低了生產成本。

技術領域

本發明涉及一種鹽酸曲美他嗪的制備方法，屬于藥物合成技術領域。

背景技術

鹽酸曲美他嗪，化學名稱為1-[(2,3,4-三甲氧苯基)甲基]-哌嗪鹽酸鹽，英文名稱為Trimetazidine dihydrochloride；CAS：13171-25-0；

其結構式為：

分子量339.3，為白色結晶性粉末。

鹽酸曲美他嗪是哌嗪類衍生物，臨床上用于治療心絞痛。通過改善心肌能量代謝，不產生正負肌力作用，使心肌缺血癥狀得到緩解，增加冠脈血流量及周圍循環血流量，促進心肌代謝及心肌能量的產生；能減低心臟工作負荷，降低心肌耗氧量及心肌能量的消耗，從而改善心肌氧的供需平衡。

現有技術中報道的鹽酸曲美他嗪的制備方法主要有以下幾種：

1、美國專利US5142053，以2,3,4-三甲氧基苯甲醛和無水哌嗪為原料，以乙醇或甲基叔丁基醚為反應溶劑，5%鈀碳催化下還原而得。

該方法缺點是需要使用大量的無水哌嗪，用量是2,3,4-三甲氧基苯甲醛摩爾量的2～3倍，并且所得曲美他嗪雜質較高，需多次重結晶方可去除。

2、日本專利JP48032889，以2,3,4-三甲氧基苯甲醛和六水哌嗪為原料，一步法合成了曲美他嗪。

該方法收率只有38%。

3、法國專利FR2493316，以2,3,4-三甲氧基芐基氯和2-哌嗪酮為原料，反應生成4-(2,3,4-三甲氧基芐基)-2-哌嗪酮，然后用四氫鋁鋰還原而得。

該方法收率低，2-哌嗪酮不易獲得，并且需要使用危險性較大的四氫鋁鋰。

因此，有必要提供鹽酸曲美他嗪的新的合成方法。

發明內容

本發明的發明目的是提供一種鹽酸曲美他嗪的制備方法，以減少哌嗪的使用量，提高產品的純度和收率。

為達到上述發明目的，本發明采用的技術方案是：一種鹽酸曲美他嗪的制備方法，包括以下步驟：

(1) 將哌嗪溶解于溶劑中，加酸制備成哌嗪鹽；

(2) 向步驟(1)所得產物中加入2,3,4-三甲氧基苯甲醛、十六烷基三甲基溴化銨、鎳催化劑，進行催化氫化反應；

(3) 反應完成后分離獲得油狀物，用鹽酸酸化，結晶得到鹽酸曲美他嗪。

優選的技術方案，步驟(1)中，所述溶劑為甲醇或乙醇；所述哌嗪鹽為乙酸鹽或磷酸鹽。

更優選地，所述哌嗪鹽為乙酸鹽。

上述技術方案中，加入的哌嗪、溶劑、乙酸的質量比為1∶5～8∶0.7～0.8，在攪拌條件下加熱至35～55℃，并保溫0.5～1小時。

步驟(2)中，以質量計，加入的2,3,4-三甲氧基苯甲醛的量為哌嗪的2.2～2.5倍；鎳催化劑的量為哌嗪的0.02～0.05倍；十六烷基三甲基溴化銨的量為哌嗪的0.01～0.025倍。