[發明專利]一種阿普洛爾藥物中間體烯丙基苯基醚的合成方法

在審

• 申請號: 201610817096.X
• 申請日: 2016-09-12
• 公開（公告）號: CN106631710A
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發明（設計）人: 廖如佴
• 申請（專利權）人: 廈門安普頓信息科技有限公司
• 主分類號: C07C41/01
• 分類號: C07C41/01;C07C41/42;C07C43/205
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種阿普洛爾藥物中間體烯丙基苯基醚的合成方法。

背景技術

阿普洛爾藥物有腎上腺素β受體部位競爭性地抑制兒茶酚胺的作用。通過減弱或防止β受體興奮而使心臟的收縮力與收縮速度下降，通過傳導系統的傳導速度減慢，使心臟對運動或應激的反應減弱。因此，用于心絞痛的治療，減低心肌氧耗，增加運動耐量。由于阻滯心臟起搏點電位的腎上腺素能興奮故用于治療心律失常。可能該品通過中樞、腎上腺素能神經元阻滯、抗腎素活性以及心排血量減低等降低血壓，適用于治療高血壓。由于該品能拮抗兒茶酚胺效應，也用于治療嗜鉻細胞瘤及甲狀腺機能亢進，使β1和β2受體的活動均處于抑制狀態。當β受體阻斷藥與α受體阻斷藥合用時可拮抗腎上腺素的升高血糖作用。一般認為人類的脂肪分解主要與β1受體激動有關。該品為長效、選擇性β1腎上腺素受體阻滯藥，其心臟選擇性作用明顯強于美托洛爾，而對血管及支氣管平滑肌的β2受體抑制較弱。無內源性擬交感活性，無膜穩定性，也無抑制心肌收縮力的作用。該品可降低高血壓患者的血壓，減輕由運動所致的血壓增高。同時，通過減低心率(8％～34％)和心率、血壓乘積(9％～40％)，減少心絞痛發作的嚴重程度和頻率。烯丙基苯基醚作為阿普洛爾藥物中間體，其合成方法優劣對于提高藥物合成產品質量，減少副產物含量具有重要經濟意義。

發明內容

本發明的目的在于提供一種阿普洛爾藥物中間體烯丙基苯基醚的合成方法，包括如下步驟：

(i)在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應容器中，加入苯酚(2)0.6mol,烯丙基胺(3)0.65—0.68mol,亞硫酸鈉0.71—0.76mol,二甲苯230ml,控制攪拌速度在160—190rpm,溶液溫度升高至80--85℃，回流5—7h,冷卻后倒入800ml氯化鈉溶液中，水層用環己酮提取3—5次，合并有機層和環己酮提取液，用亞硫酸氫鈉溶液洗滌，脫水劑脫水，蒸去環己酮，減壓蒸餾，收集70--76℃的餾分，得烯丙基苯基醚(1)。其中，步驟(i)所述的二甲苯的質量分數為70—75％，步驟(i)所述的氯化鈉溶液的質量分數為15—20％，步驟(i)所述的環己酮的質量分數為65—70％，步驟(i)所述的亞硫酸氫鈉溶液的質量分數為35—40％，步驟(i)所述的脫水劑為無水硫酸鈣、固體氫氧化鈉中的任意一種，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為1.21—1.23kPa。

整個反應過程可用如下反應式表示：

本發明優點在于：減少了反應的中間環節，降低了反應溫度及反應時間，提高了反應收率。

具體實施方式

下面結合具體實施實例對本發明作進一步說明：

一種阿普洛爾藥物中間體烯丙基苯基醚的合成方法

實例1：

在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應容器中，加入苯酚(2)0.6mol,烯丙基胺(3)0.65mol,亞硫酸鈉0.71mol,質量分數為70％二甲苯230ml,控制攪拌速度在160rpm,溶液溫度升高至80℃，回流5h,冷卻后倒入800ml質量分數為15％氯化鈉溶液中，水層用質量分數為65％環己酮提取3次，合并有機層和環己酮提取液，用質量分數為35％亞硫酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鈣脫水，蒸去環己酮，1.21kPa減壓蒸餾，收集70--76℃的餾分，得烯丙基苯基醚66.73g，收率83％。

實例2：

在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應容器中，加入苯酚(2)0.6mol,烯丙基胺(3)0.67mol,亞硫酸鈉0.73mol,質量分數為72％二甲苯230ml,控制攪拌速度在170rpm,溶液溫度升高至82℃，回流6h,冷卻后倒入800ml質量分數為17％氯化鈉溶液中，水層用質量分數為67％環己酮提取4次，合并有機層和環己酮提取液，用質量分數為37％亞硫酸氫鈉溶液洗滌，固體氫氧化鈉脫水，蒸去環己酮，1.22kPa減壓蒸餾，收集70--76℃的餾分，得烯丙基苯基醚69.95g,收率87％。

實例3：

在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應容器中，加入苯酚(2)0.6mol,烯丙基胺(3)0.68mol,亞硫酸鈉0.76mol,質量分數為75％二甲苯230ml,控制攪拌速度在190rpm,溶液溫度升高至85℃，回流7h,冷卻后倒入800ml質量分數為20％氯化鈉溶液中，水層用質量分數為70％環己酮提取5次，合并有機層和環己酮提取液，用質量分數為40％亞硫酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鈣脫水，蒸去環己酮，1.23kPa減壓蒸餾，收集70--76℃的餾分，得烯丙基苯基醚73.16g,收率91％。